過去的2020年，是我國全面建成小康社會和“十三五”規劃收官之年，中國醫改繼續向深水區挺進，深化三醫聯動改革。2020年也是非同尋常的一年，國家積極應對新冠疫情，上半年發布了大量疫情政策。7月，國務院發布《關于印發深化醫藥衛生體制改革2020年下半年重點工作任務的通知》，下半年醫改工作緊鑼密鼓展開，配套政策相應發布。以上兩方面的因素使2020年成為發布醫改政策數量最多的一年。

本年度國家層面發布醫藥行業相關政策超600條，其中醫藥相關政策約占總數的一半，藥監局作為醫藥政策發布的主要部門，在各發文機構中政策發布數量居首。面對浩繁的政策文件，囿于篇幅，本文聚焦于醫藥政策中與藥品審評審批相關的主要政策，尤其是加速創新藥審評審批的配套細則。

一、綱領性法規公布

2020年3月30日，國家市場監督管理總局公布了2020新版《藥品注冊管理辦法》和《藥品生產監督管理辦法》，其中注冊管理辦法是在2007版基礎上，時隔13年之后的重大修訂。本次修改內容涉及藥品注冊分類改革、優化審評審批流程、強化責任追究等方面。兩份綱領性文件已于2020年7月1日起正式施行。《藥品注冊管理辦法》(下稱“辦法”)的要點包括以下五個方面。

優化和提高審評效率

辦法強調以臨床價值為導向，鼓勵研究和創新制藥，積極推動仿制藥發展。國家藥監局持續推進審評審批制度改革，優化程序，提高效率，建立以審評為主導，檢驗、核查、監測與評價等為支撐的藥品注冊管理體系。

四大通道加快新藥上市

對標美國FDA，國家藥監局建立了四條特殊審評通道：突破性治療藥物、附條件批準、優先審評審批、特別審批程序。定位于藥品臨床研發階段的是突破性治療藥物程序；定位于藥品上市注冊階段的是附條件批準和優先審評審批程序；特別審批程序針對突發公共衛生事件。

進一步縮短審評時間

藥物臨床試驗申請改為自受理之日起60日內決定是否同意，生物等效性試驗備案即可實施。藥品上市許可申請審評時限為200日，其中優先審評審批為130日，臨床急需境外已上市罕見病用藥為70日；單獨申報仿制境內已上市化學原料藥為200日；藥品再注冊審查為120日。

全面落實藥品上市許可持有人制度

明確上市許可持有人(MAH)為能夠承擔相應責任的企業或藥品研制機構等，要求建立藥品質量保證體系，對藥品的全生命周期進行管理，開展上市后研究，承擔上市藥品的安全有效和質量責任。

強調原輔包關聯審批

在審批藥品制劑時，對化學原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器進行關聯審評。仿制境內已上市藥品所用的化學原料藥的，可以申請單獨審評審批。

為了保障2020版《藥品注冊管理辦法》順利施行，國家藥監局相繼出臺了系列藥品注冊分類、藥品審評等配套文件的征求意見稿，加快藥品審評審批工作，提高藥物可及性和企業研發新藥的積極性。

二、2020版化藥、生物制品、中藥注冊分類出臺

2020年6月30日，國家藥監局發布化學藥品、生物制品注冊分類及申報資料要求的通告，注冊分類自2020年7月1日起實施，申報資料要求自2020年10月1日起實施。2020年9月，國家藥監局發布了中藥注冊分類及申報資料要求的通告，自2021年1月1日起，一律按新要求提交申報資料。

圖表1. 2020版藥品注冊分類基本框架

來源：國家藥監局，中康產業資本研究中心

2020版化藥注冊分類

該版本與2016版化藥注冊分類差別不大，主要改動有3點：“原料藥及制劑”、“制劑”這些詞語統一為“藥品”；2類、3類和4類藥品的定義中強調了一致性評價；5.1分類中增加了改良型新藥和境內上市的境外原研藥品新增適應癥在國內申報上市。

2020版化藥注冊分類分為5類，基本內容為：1類為境內外均未上市的創新藥；2類為境內外均未上市的改良型新藥；3類為仿制境外上市但境內未上市原研藥品的藥品；4類為仿制已在境內上市原研藥品的藥品；5類為境外上市的藥品申請在境內上市。

2020版生物制品注冊分類

預防用生物制品、治療用生物制品，以及按生物制品管理的體外診斷試劑的分類均依據創新程度和境內外上市的情況分類。預防用生物制品分為創新型疫苗(1類)、改良型疫苗(2類)、境內或境外已上市的疫苗(3類)，每個分類下還有子類。類似地，治療用生物制品也分為3類。

藥品注冊分類是給藥品定位的重要指標，對藥品臨床試驗、申報、定價、準入等方面都有影響。在鼓勵創新的背景下，1類新藥可以納入優先審評審批程序，上市后市場準入通道順暢，且具有相對較高的定價。4類仿制藥則基本沒有優待，而且需要經歷帶量采購的洗禮，大幅降價后幾乎只能獲取生產利潤。新版藥品注冊分類更加嚴格地依據創新程度，聯合新版《藥品注冊管理辦法》和《藥品生產監督管理辦法》，使不同創新程度的藥品得到適當的管理。

2020版中藥注冊分類

在中藥注冊分為4類：中藥創新藥、中藥改良型新藥、古代經典名方中藥復方制劑、同名同方藥，其中前三類屬于中藥新藥。注意中藥分類不代表藥物研制水平及療效的高低，僅表明注冊申報資料要求不同。為了加強對古典醫籍精華的梳理和挖掘，3類中藥細分為按古代經典名方目錄管理的中藥復方制劑(3.1類)及其他來源于古代經典名方的中藥復方制劑(3.2類)，其中3.2類包括未按古代經典名方目錄管理的古代經典名方中藥復方制劑和基于古代經典名方加減化裁的中藥復方制劑。 這也體現了國家對中藥行業的支持與鼓勵。

三、中國藥品專利糾紛早期解決機制首次出臺

2020年9月11日，國家藥監局、國家知識產權局發布了《藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法(試行)(征求意見稿)》(下稱“意見稿”)，進一步完善專利鏈接制度。該政策的目的是盡量在專利訴訟前解決藥品專利糾紛，以減少資源浪費，加快仿制藥對專利藥的合理替代。在保護藥品專利權人的合法權益的前提下，促進高水平仿制藥(首仿藥)研發，同時刺激研發更具原創性的新藥。

2017年10月，中辦、國辦印發了中國藥監政策改革的綱領性文件之一《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，即赫赫有名的42號文，其中就要求探索建立藥品專利鏈接制度。隨后幾年內，多個機構多次發文推進。本次發布的意見稿是對前期政策的延續，也是我國首次出臺藥品專利糾紛早期解決機制。

為了推動我國仿制藥高質量發展，意見稿從多個方面探索藥品專利糾紛早期解決辦法，包括建立中國上市藥品專利信息等級平臺、明確藥品專利信息等級范圍、規定仿制藥申請人專利狀態聲明制度、明確專利人或利害人提出異議的實現、對化學藥品設置審評審批等待期、對藥品審評審批實施分類處理，以及給予專利挑戰成功的首仿藥市場獨占期等。

值得著重指出的是，意見稿第11條規定：“對首個挑戰專利成功且首個獲批上市的化學仿制藥品，給予市場獨占期，國務院藥品監督管理部門在該藥品獲批之日起12個月內不再批準同種仿制藥上市，市場獨占期不超過被挑戰藥品的專利權期限。市場獨占期內國藥藥品審評機構不停止技術審評。對技術申請通過的化學仿制藥注冊申請，待市場獨占期到期前20個工作日將相關化學仿制藥申請轉入行政審批環節”。意見稿基本參照了美國FDA的一系列做法，但是對仿制藥專利挑戰的鼓勵力度更大，最大12個月的市場獨占期是美國專利挑戰成功的首仿藥6個月市場獨占期的2倍。這將極大調動藥企的研發熱情，以專利挑戰模式布局首仿，有助于提升仿制藥研發質量，同時以低于被挑戰原研藥的價格普惠患者。

四、新藥審評審批的加速通道政策細則落地

2020年7月8日，國家藥監局發布了《突破性治療藥物審評工作程序(試行)》、《藥品附條件批準上市審評審批工作程序(試行)》和《藥品上市許可優先審評審批工作程序(試行)》三項配套細則文件，以配合2020版《藥品注冊管理辦法》中加快新藥上市注冊程序的實施。

這3項工作程序是我國鼓勵新藥研發、加速新藥上市而設立的3個特殊審評通道，參照了美國FDA的4個特殊審評通道：突破性療法通道(breakthrough therapy)、加速批準(accelerated approval)、優先審評(priority review)和快速通道(fast track)。“突破性療法”要求在初步臨床試驗中看到藥物在一個或多個有臨床意義的終點上較現有療法有顯著改善；“加速批準”可依據臨床試驗的替代終點或中間終點來批準藥物；“優先審評”將上市申請的審評周期從標準的10個月縮短至6個月；“快速通道”則允許藥企在研發過程中滾動提交上市申請資料。

圖表2. FDA加快創新藥上市的4種特殊審評通道(點擊圖片放大)

來源：FDA，中康產業資本研究中心

FDA設置特殊審評通道的目的是促進有重要治療價值的創新藥盡快上市，同時保證在審評過程中不會損害藥品的安全性和有效性標準。美國之所以成為全球每年獲批創新藥最多的國家，其中一個重要原因就是FDA在新藥審評上設置的加速通道。

雖然中國的藥監機構學習了FDA的加速通道模式，但是中國的幾種特殊審評通道政策的引入與發展與中國創新藥研發總體情況的發展密切相關，體現了側重點從“量”到“質”的轉變。

中國創新藥加速通道之一：優先審評審批

優先審評審批發端于中國藥監政策改革的綱領文件之一，2015年8月發布的“44號文”《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，其中提出加快創新藥審評審批。2016年2月，原國家食藥監總局(CFDA)發布關于優先解決藥品注冊申請積壓實行優先審評的意見，覆蓋國內外未上市的創新藥、臨床急需的高質量層次仿制藥、對腫瘤、兒童用藥、罕見病、肺結核、病毒性肝炎等疾病領域創新藥。2020版《藥品上市許可優先審評審批工作程序(試行)》則是基于2017年12月28日發布的《關于鼓勵藥品創新實行優先審評審批的意見》。在2020版工作程序發布之前，政策傾向于解決有臨床價值的創新藥和臨床急需的高水平仿制藥在“量”上的問題，配合解決藥品注冊申請積壓的問題。在審評積壓問題基本解決，國內臨床需求基本滿足之后，優先審評審批程序適用范圍則更加傾向于具有明顯臨床價值的新藥。

圖表3. 2020年和2017年優先審評審批程序適用范圍(點擊圖片放大)

來源：國家藥監局，中康產業資本研究中心

中國創新藥加速通道之二：突破性治療藥物程序

中國藥監局引入與FDA的“突破性療法通道”類似的“突破性治療藥物程序”較晚，2019年11月藥審中心(CDE)發布了《突破性治療藥物工作程序(征求意見稿)》。2020版《藥品注冊管理辦法》中納入了突破性治療藥物的相關規定，2020年7月發布的《突破性治療藥物審評工作程序(試行)》便是與之配套的細則。

可申請突破性治療藥物認定的藥品需要同時滿足兩個條件：(1)用于防治嚴重危及生命或者嚴重影響生存質量的疾病；(2)尚無有效防治手段或者與現有治療手段相比有足夠證據表明具有明顯臨床優勢的創新藥或者改良型新藥等。藥審中心對納入突破性治療藥物程序的藥物優先配置資源進行溝通交流，加強指導，且在上市申請階段納入優先審評審批。優厚的待遇意味著突破性治療藥物的篩選更加嚴格。

突破性治療藥物認定要求初步臨床試驗證明，藥物在一個或多個有臨床意義的指標上，較現有療法有顯著改善。具有臨床意義的終點通常指與疾病發生、發展、死亡和功能相關的終點，也可以包括經過驗證的替代終點、可能預測臨床獲益的替代終點或者中間臨床終點、安全性終點等。一般而言，替代終點、中間臨床終點、安全性終點的較常規臨床終點可更易收集、更快達到，因此有助于加快創新藥的研發進程。需要注意的是，藥物納入突破性治療藥物程序并不意味著一定可以獲批上市，CDE如果發現納入程序的藥物臨床試驗不再符合納入條件時，將啟動終止程序。

圖表4. 突破性治療藥物程序規定具有明顯臨床優勢的情形

來源： CDE，中康產業資本研究中心

突破性治療藥物程序得到創新藥研發企業的熱烈響應。在7月8日發布工作程序后，7月10日就有3家企業提交了申請，其中傳奇生物靶向BCMA的CAR-T療法LCAR-B38M在8月12日取得了國家藥監局首個突破性治療藥物認定。

從7月10日至2020年底，在不到6個月的時間內，共有23款創新藥被CDE授予突破性治療藥物認定。這些藥物類型廣泛，有CAR-T療法、ADC、雙抗、ASO(反義單鏈寡核苷酸)，小分子藥物靶點包括RET、EGFR、JAK、ROCK2、PI3Kδ等。這些創新藥的研發企業既有跨國藥企如輝瑞、諾華、武田等，也有本土藥企如恒瑞醫藥、康方生物、科技生物等。

圖表5. 2020年納入突破性治療藥物程序的創新藥(點擊圖片放大)

來源：CDE，中康產業資本研究中心

中國創新藥加速通道之三：附條件批準上市

2007版《藥品注冊管理辦法》就提到對艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優勢的新藥實行特殊審批，這是我國關于附條件批準的最早政策表述。在后續的十多年間，僅有少數藥品被納入附條件批準通道。2019年11月，CDE發布了《臨床急需藥品附條件批準上市技術指導原則(征求意見稿)》，其中對藥企如何使用附條件批準通道給出了詳細的指導。2020版《藥品注冊管理辦法》正式納入了附條件申請的政策，同時規定納入附條件批準通道的藥品可申請優先審評審批。

我國的附條件批準通道借鑒了FDA的加速批準(accelerated approval)通道，是一種先批準后驗證的藥物監管模式。附條件批準通道適用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病及罕見病的藥品、公共衛生方面急需的藥品。現有臨床研究資料尚未滿足常規上市注冊的全部要求，但臨床試驗已有數據顯示療效并能預測其臨床價值的藥品，可在得到最終的III期臨床結果之前申報上市。

圖表6. 納入附條件批準通道的基本條件

來源： 國家藥監局，中康產業資本研究中心

附條件批準通道加快了一批具有顯著臨床價值創新藥的上市進程，一方面藥企可以提早回收研發成本，改善藥企研發的可持續性；另一方面提升了國內患者對于一些治療嚴重危及生命的藥品的可及性。尤其是在發生嚴重危害公共衛生健康的重大疾病時，附條件批準通道可以加速繼續藥物或疫苗的上市。近幾年，跨國藥企和本土藥企都有一些創新藥物、疫苗獲得了附條件批準上市。

圖表7. 近年部分通過附條件批準通道上市的藥物和疫苗

來源： 國家藥監局、公司網站、中康產業資本研究中心

結 語

2020版《藥品注冊管理辦法》、化藥和生物制品新分類、藥品專利糾紛早期解決機制，以及審評特殊通道(優先審評審批、突破性治療藥物、附條件批準上市)等藥監政策，反映出改革方向的轉變，已經從解決“量”的問題轉移到提升“質”的問題，政策更加支持創新程度高、臨床優勢突出、臨床價值顯著的藥品。藥監政策配合醫保和醫療政策，將有助于改善臨床用藥結構，推動價值醫療的實現。