2020年以前，康方生物給業界的印象是一家行事低調、不事聲張的biotech(生物技術公司)。直到2020年4月，康方生物榮登港股預售“超購王”寶座，在新冠疫情期間第二家“云敲鑼”上市(09926.HK)，引發了業界廣泛關注。

從默默無聞到名聞天下，康方生物究竟是一家怎樣的生物技術公司？我們有幸專訪了康方生物董事長兼首席執行官夏瑜博士，聽取了其對研發策略、創新生態、商業化的看法，以及對公司發展歷程、目標和思路的介紹。通過專訪，我們深刻感受到康方生物一體化創新的強大魅力和光輝前景。在此分享，以饗讀者。

創新藥研發能力建設

中國藥企創新當前主要有3種研發模式：自主研發、授權引進(license-in)和VIC模式。自主研發是原始技術創新，代表企業如康方生物、傳奇生物，優勢是通過系統性研發體系的構建，形成持續獲得創新藥物的能力，降低企業整體研發風險和成本，實現長期的創新競爭力塑造；而授權引進和VIC模式則是模式創新，代表企業如再鼎醫藥、基石藥業。授權引進模式是引進其他企業的新藥項目并繼續開發。VIC模式有效結合VC(風險投資)、IP(知識產權)和CRO(研發外包)，輕資產運作，節省高額資金投入，提高開發效率。

夏瑜博士認為，企業需要根據自身能力結構，結合資本市場、中國藥物創新環境，選擇適合自身的研發模式。一般來說，企業通過授權引進(license-in)項目可以取得更快進展，但是如果持續引進，費用高昂，創新閉環不易形成，一旦引進風險爆發則直接影響企業長期穩定發展，另外產品的持續開發也將難度更大。

雖然不同的研發模式都能創造價值，但是自主研發需要企業有更加強大的研發能力和充足的資金支持，而這正是夏瑜博士選擇的研發模式?？捣缴餅楹芜x擇自主研發的“困難模式”？這與公司的發展目標與初創團隊的背景密不可分。

2008年，夏瑜博士在朋友的邀請下回國工作，擔任中美冠科高級副總裁等職務，全面參與了公司決策及運營、團隊及技術平臺建設及商務拓展，實現了從科學家到管理者的身份轉變和歷練。在做CRO業務的過程中，夏博士發現國內因為基本上沒有真正意義上的藥物創新，遑論本土企業創新藥的研發外包服務需求。而彼時令夏瑜博士感受更加深刻的是，中國的患者使用的新藥基本都是國外十年前就已經上市的藥物，這個感悟促使夏瑜博士萌發了做中國人自己的創新藥的想法。

2012年康方生物正式成立，夏瑜博士對康方生物的企業發展愿景是成為一家可以比肩國際大型創新藥企，集自主研發、生產和商業化于一體的中國生物制藥公司。在這樣的目標之下，全力打造世界領先的原創藥物開發平臺幾乎是必然的選擇，夏瑜博士為首的管理團隊在創建康方生物之時，就下定決心要建立端對端全方位的藥物開發平臺——ACE(康方全方位探索)平臺。這一平臺涵蓋了全面一體化的藥物發現、開發功能和流程，包括藥物發現、生產工藝開發、臨床前開發、GMP合規生產和臨床開發。ACE平臺使不同職能小組在研發過程中各關鍵點協作順暢，提高開發速度和成功概率，同時降低開發成本。同時，公司還開發了專有的四價雙特異性抗體藥物開發技術：TETRABODY技術。這一技術為今天康方生物成為中國雙抗藥物的領頭羊奠定了堅實的基礎，康方生物目前的核心管線AK104(PD-1/CTLA-4雙抗)、AK112(PD-1/VEGF雙抗)和AK101(IL-12/IL-23雙抗)等雙抗藥物均出自該平臺。

圖表1. 康方全方位探索(ACE)平臺示意(點擊圖片放大)

來源：康方生物招股書，中康產業資本研究中心

康方生物高管團隊的背景經驗，則是康方生物走自主研發路線的核心要素?？捣缴锏膭撌紙F隊，夏瑜博士、李百勇博士、王忠民博士、張鵬博士等4人都是生物藥物創新的頂級專家，并且能力結構高度互補，而康方生物后續高管團隊引進也遵從價值觀相同、理念一致和能力互補這一思路。

作為掌舵人的夏瑜博士擁有20余年學術界和生物制藥工業界的從業經歷，是抗體藥物發現、生產工藝開發及規?；a專家。夏博士在英國紐卡斯爾大學獲得分子生物學和微生物學博士學位，并在英國格拉斯哥大學和美國路易斯爾大學醫學院從事了生物化學，免疫學及癌癥免疫療法的研究。夏博士先后任職于德國拜耳、PDL生物制藥(現雅培制藥)、Celera Genomics等歐美制藥公司，負責或參與了多個新藥的臨床前研究、抗體新藥的生產工藝開發、工藝放大、技術轉化、抗體GMP生產，以及FDA臨床試驗報批。

正是這樣一個踏實研究、實在做事的管理團隊，才在短短8年多時間內，將康方生物成功打造成為中國領先的抗體藥物創新藥企。截止2020年底，康方生物積極招募科研人才，不斷壯大自主研發、臨床及生產人員隊伍，團隊人數從2020年初的350人擴張到年底的650人。持續注入的新鮮優質血液使公司擁有能夠支撐自主研發、臨床及生產的實力。

經過8年多的奮斗，現在康方生物以腫瘤、自身免疫、炎癥、代謝疾病等重大疾病為核心，開發了20多個擁有完全自主知識產權的創新抗體候選藥物，13個新藥在全球多個國家開展臨床試驗，其中5個獲得FDA的臨床批準。AK101、AK104、AK112和AK119(CD73單抗)等4個創新藥物入選國家十三五“重大新藥創制”專項。公司在全球啟動臨床試驗40余項，臨床II期及以上試驗超過20項，形成國內最豐富、最多樣化的創新抗體藥物研發管線之一。

圖表2. 康方生物研發進度較快的抗體藥物

來源：公司資料，中康產業資本研究中心

夏瑜博士也強調了資金對于生物技術公司自主研發的重要性?？捣缴镒鳛橐患襜iotech生物制藥公司，在上市前曾獲得深創投等知名股權投資機構的多輪融資，并最終通過港交所募集接近26億港元。而在近期，則再次通過二級市場完成了接近12億港元募資。在投入端，隨著康方生物在研管線臨床快速推進到后期階段，其研發投入也相應有明顯增加，2019年研發費用為3.08億元，較2018年1.61億增長91.43%；2020年上半年研發費用2.4億元，較2019年上半年增長95.35%。上述一系列資金募集，成為康方生物研發創新高效推進的有力保障。

中國雙抗藥物研發龍頭

當下，業內對康方生物最大的期待是其PD-1/CTLA-4雙抗的快速上市，“雙抗龍頭”也成為康方生物的品牌標簽。PD-1被譽為抗腫瘤領域的劃時代產品，對多個瘤種都體現出了“廣譜性”，但PD-1抗體單藥療法對實體瘤的總緩解率約21%?？茖W家希望在PD-1的基礎上，通過創新與聯合，獲得更好的臨床獲益，從而實現腫瘤免疫療法的突破。目前，基于PD-(L)1的雙抗藥物開發是熱門方向，國外的羅氏、默克、小野制藥及國內的康寧杰瑞、恒瑞醫藥、信達生物等已在研發多種以PD-(L)1為基礎靶點的雙抗?？捣缴锘赥ETRABODY技術開發了6個雙抗藥物，在國內處于前列，其中AK104(PD-1/CTLA-4雙抗)和AK112(PD-1/VEGF)的研發進度全球領先，有望成為同類首創(first-in-class)新藥。

夏瑜博士指出雙抗是目前全球生物制藥的創新熱點，但是雙抗從設想到最終成藥過程并不容易，需要克服各個環節的諸多困難。雙抗的靶點組合的選擇上需要有充分的依據，比如BMS的PD-1單抗納武利尤單抗和CTLA-4單抗伊匹單抗聯合療法的療效優于PD-1單藥療法，這預示著PD-1/CTLA-4雙抗可能具有較好的開發潛力；羅氏的PD-L1單抗阿特珠單抗和VEGF單抗貝伐單抗聯用一線治療HCC(肝細胞癌)療效突出，這反映出腫瘤免疫聯合抗血管生成可能是一個很好的組合。盡管如此，這種聯合也僅僅是從理論上推測雙抗的療效可能更好，但是成藥性上的一些問題需要解決。目前全球尚無基于PD-(L)1的雙抗產品獲批，康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗能夠完成注冊性II期臨床試驗的患者篩選入組，頗為不易，但更體現了其強大的藥物創新能力。

公司的PD-1/CTLA-4雙抗AK104是通過專有TETRABODY技術設計的四價雙抗，具有新穎的四聚體形式，僅與腫瘤微環境內共表達PD-1和CTLA-4的腫瘤浸潤T細胞(TILs)形成高親和力的四價結合，而與外周位置中的T細胞結合活性較弱，有較好的靶向性。CTLA-4抑制劑可以給予抗原呈遞細胞信號以在初期激活T細胞，PD-(L)1抑制劑可以阻止腫瘤細胞耗竭T細胞，兩者聯用有望通過平衡T細胞活性得到藥效的提升。CTLA-4單抗的細胞毒性限制了其單藥使用或與PD-(L)1單抗聯用，而PD-1/CTLA-4雙抗提升了靶向性，有望減弱毒性。

圖表3. AK104的作用機制示意(點擊圖片放大)

來源：公司資料，中康產業資本研究中心

AK104在康方上市后的發展不斷加速，8月獲得了美國FDA快速審批資格；10月被國家藥監局納入突破性治療品種，適應癥為復發或轉移性宮頸癌(含鱗腺癌)，成為國內第二款獲此殊榮的雙抗藥物，僅晚于楊森的amivantamab(c-Met/EGFR雙抗)。

公司在11月發布AK104單藥二線/三線治療經標準治療后復發或轉移性宮頸癌患者的注冊性II 期臨床試驗階段性數據，ORR(總體緩解率)高達47.6%，優于PD-1單藥或PD-1和CTLA-4聯合用藥；同時，AK104有效地降低了聯合用藥中出現的毒副作用，三級或以上治療相關不良事件(TRAE)發生率為12.9%，安全性與PD-(L)1單藥療法相當。2020年12月宣布PD-1/CTLA-4雙抗提前完成患者篩選入組。公司計劃于2021年下半年在中國提交AK104治療復發或轉移性宮頸癌的新藥申請(NDA)。AK104極有可能成為全球首款獲批上市的基于PD-1的雙抗創新藥物。

關于AK104的商業化，夏瑜博士強調一定要在國外上市，但是對于是否自建營銷團隊比較謹慎，初步計劃尋找較大的合作方。AK104未來要惠及全球患者，需要在大適應癥上更快更好地推進。并且值得注意的是，康方生物AK104在美國的注冊性II期臨床試驗與中國同步進行，這預示著該藥物將有望成為首款中美同時上市的雙抗藥物。

圖表4. AK104治療宮頸癌的有效性優于PD-1單藥或PD-1+CTLA-4聯合用藥(點擊圖片放大)

來源：公司資料，中康產業資本研究中心

夏瑜博士不無自豪地表示，PD-1/CTLA-4 雙抗AK104(cadonilimab)如果最終成功上市，將為廣大患者帶來更加高效的治療選擇，也將為公司贏得國際聲譽。雖然中國的創新藥生態與美國整體上差距仍然很大，但是部分領先的中國藥企通過努力，正在不斷改變外界對中國創新藥行業的認知，并獲得國際巨頭的高度認可。

創新藥商業化

2018-2020年，國家藥監局批準的國產創新藥數量逐步提升，從9個到11個再到13個。隨著更多的創新藥不斷進入臨床后期階段，預計未來上市節奏將進一步加快。2020年國家醫保目錄談判涉及談判藥品數量創歷年之最，最終調入96種獨家藥品。隨著國產創新藥逐漸步入“收獲期”，如何通過商業化滿足臨床需求，實現商業價值，成為中國創新藥企業需要考慮的重大命題。

對于創新藥商業化，夏瑜博士認為創新藥企業的最終目標就是要做出更好的產品并惠及患者，商業化是企業必定面臨的考驗，是企業發展規劃和戰略中自然的組成部分。國內創新藥行業活躍，競爭激烈。對于創新藥而言，在特定治療領域、技術領域率將產品率先推上市場，無疑會搶占先機，占據優勢。

誠如夏瑜博士所言，近年來國產創新藥研發跟隨國外發達國家，以開發機制相近的同靶點創新藥(me-too)為主，尤其集中在少數針對腫瘤適應癥的靶點，如EGFR、HER2、VEGFR、PD-(L)1等。雖然隨著政策和市場加快與國際接軌，fast-follow(快速跟進)研發策略在國內大行其道，其基本思路是參照國外進入臨床階段并得到初步驗證的創新藥，跟進開發同靶點創新藥，但是不論跟進地有多快，fast-follow本質上仍是仿創(me-too)。國產仿創藥密集獲批上市，疊加境外新藥加速進入國內，加劇國內市場競爭，給商業化帶來較大壓力。

康方生物研發進度最快的產品為PD-1單抗AK105(penpulimab，派安普利單抗)，其新藥申請(NDA)已于2020年5月被國家藥監局受理，用于治療至少經過二線系統化療的復發或難治性(R/R)經典霍奇金淋巴瘤(cHL)。AK105如果在2021年獲批上市，將成為第5個上市的國產PD-1單抗。面對國內PD-(L)1單抗市場4個進口產品+4個國產產品的激烈競爭格局，公司選擇與商業化能力強勁的中國生物制藥合作。

夏瑜博士表示，康方生物堅持自主研發，同時保持高效、多元、開放的開發策略，聯合優勢資源加速產品的創新推進是康方生物的策略之一，在公司發展的特定階段、特定時間，只要合作對于雙方是有利的，就要毫不猶豫地擁抱合作?？捣缴镌诎l展的不同階段，先后與美國默克、東瑞制藥、GE，以及中國生物制藥開展了不同形式的合作，都是公司在特定時點的最佳選擇。

2019年6月，康方生物與中國生物制藥的主要附屬公司正大天晴簽訂合資協議，成立合資公司正大天晴康方。康方生物提供AK105全部權利、所有權和權益，持有合資公司50%權益；而正大天晴以現金3.447億元換取合資公司50%的權益，作為AK105在中國臨床開發和商業化合作伙伴。康方生物擁有在中國使用安羅替尼開發聯合療法的獨家權利，而AK105成為正大天晴和中國生物制藥唯一可用于開發基于PD-1的單一/聯合療法的PD-1抗體。

目前，AK105在全球范圍內開展了14項臨床研究，其中8項是涉及安羅替尼的組合療法，諸多臨床項目基本處于II期或III期階段。AK105與安羅替尼聯用，在一線治療無法切除的晚期肝細胞癌(HCC)患者(n=31)的II期臨床中顯示出良好的有效性和安全性。在29位可評估的患者中，9位達到了部分緩解(PR)，16位實現了病情穩定(SD)，總體緩解率(ORR)為31.0%，疾病控制率(DCR)為82.8%，優于美國FDA和中國國家藥監局分別于2020年5月和10月批準一線治療HCC的T+A療法，即PD-L1單抗Tecentriq(阿特珠單抗)+VEGF單抗Avastin(貝伐單抗)。此外，AK105+安羅替尼與T+A療法對于一線治療HCC的安全性相近。

圖表5. AK105聯合安羅替尼一線治療HCC的安全有效性數據(點擊圖片放大)

來源：公司資料，中康產業資本研究中心

夏瑜博士認為，PD-1單抗是劃時代的產物，中國生物制藥為了保持行業中的領先地位，需要這款產品的加持，與康方生物合則兩利。盡管PD-1國內競爭激烈，但是中國生物制藥具有強大的商業化實力，包括由約12000名專業銷售人員組成的中國最大醫藥銷售團隊之一。AK105單藥/聯合療法陸續獲批后，強大的商業化實力將同時提升AK105和安羅替尼的銷售額，促成雙贏。

結 語

在中國的“創新藥新勢力”中，康方生物是一家志存高遠、專業務實、特點鮮明的生物技術公司。在夏瑜博士的一體化自主創新理念指引下，康方生物必定能夠行穩致遠，未來在開發、生產及商業化全球病人可負擔的下一代創新治療抗體方面，成為全球領先的企業。從2021年開始，公司有望實現每年上市1-2個創新藥的目標，持續造?；颊摺?/span>