2月18日，年后第一個工作日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)發(fā)布《生物類似藥相似性評價和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導原則》（以下簡稱《指導原則》），為生物類似藥細分領(lǐng)域的產(chǎn)品研發(fā)和適應(yīng)癥外推使用正式提出明確的監(jiān)管要求，引發(fā)行業(yè)關(guān)注。　

“類似藥全面對比研究” 保證質(zhì)量、療效、安全性　　

　　近年來，國內(nèi)外醫(yī)藥企業(yè)紛紛開展生物類似藥研發(fā)，已有藥品按生物類似藥獲準上市，滿足了患者臨床用藥的可及性。目前，全球在研的生物類似藥超過700個，進入臨床階段的在研產(chǎn)品適應(yīng)癥領(lǐng)域集中在腫瘤、免疫和血液疾病，中國約有近300個生物類似藥處于不同的研發(fā)階段，品種主要集中在利妥昔單抗、阿達木單抗、曲妥珠單抗、英夫利昔單抗、貝伐珠單抗等。　

　　生物制品具有分子量大、結(jié)構(gòu)復雜、生物活性對其結(jié)構(gòu)完整性依賴性強、生產(chǎn)工藝復雜等特點，因此，規(guī)范和指導生物類似藥開發(fā)和評價，推動生物醫(yī)藥行業(yè)健康發(fā)展迫在眉睫。　　

　　《指導原則》圍繞相似性評價的一般考慮、藥學相似性、非臨床相似性、臨床相似性、整體相似性，以及適應(yīng)癥外推的一般考慮、適應(yīng)癥外推條件、綜合評價等方面，為工業(yè)界、研發(fā)者及監(jiān)管機構(gòu)提供了權(quán)威的指導性建議和技術(shù)參考。　　

　　本次發(fā)布的《指導原則》，首先對生物類似藥的“相似性”進行了具體定義：候選藥與已獲準注冊的參照藥整體相似，且在質(zhì)量、安全性及有效性方面不存在有臨床意義的差別。　

　　行業(yè)普遍認為，對比去年8月發(fā)布的《指導原則》（征求意見稿），“相似性”定義為“生物類似藥與參照藥之間高度相似，在純度、安全性及有效性不存在有臨床意義的差別。”正式稿貼合產(chǎn)業(yè)發(fā)展實際，將“質(zhì)量”“安全性”“有效性”作為評價產(chǎn)品的標準門檻，更具產(chǎn)業(yè)指導性。　　

　　事實上，新藥研究是通過全面的臨床前研究和臨床研究，自證產(chǎn)品有效性和安全性；而生物類似藥則是通過嚴謹詳細的對比研究證明其與參照藥的相似性，從而橋接參照藥的全部安全有效性數(shù)據(jù)，并且在符合前提條件的情況下考慮適應(yīng)癥外推。　　

　　業(yè)內(nèi)專家表示，不同于新藥研究，生物類似藥的藥學研究不僅要做全套的藥學常規(guī)研究，還要與參照藥進行全面的對比，整體證據(jù)需包括生物制品的結(jié)構(gòu)、功能、動物毒理、人體PK/PD、臨床有效性、安全性及免疫原性等。可以看出，藥學研究對比是基礎(chǔ)，生物類似藥的研究是逐步遞進的，在藥學研究基礎(chǔ)上，才考慮非臨床，然后再是臨床研究。　　　　

“適應(yīng)癥外推有條件” 使用應(yīng)遵循個體化原則　　

　　對于行業(yè)普遍關(guān)注的“適應(yīng)癥外推”，《指導原則》明確：在候選藥與參照藥整體相似的基礎(chǔ)上，當直接比對臨床試驗證明候選藥在至少一個適應(yīng)癥上與參照藥臨床相似的，則可能通過擬外推適應(yīng)癥相關(guān)的研究數(shù)據(jù)和信息的科學論證，以支持其用于參照藥中國獲批的其他未經(jīng)直接研究的適應(yīng)癥。　　

　　同時，《指導原則》要求適應(yīng)癥外推不能直接獲得，需根據(jù)藥物作用機制特點、已研究適應(yīng)癥與擬外推適應(yīng)癥之間在發(fā)病機制、病理生理等方面的異同、以及相似性比對研究數(shù)據(jù)的充分性進行個案化考慮。　　

　　顯然，“生物類似藥不能自動外推參照藥的全部適應(yīng)癥”“適應(yīng)癥外推應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點和目標適應(yīng)癥特點個案化考慮”等內(nèi)容，與2015年2月CDE發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導原則（試行）》要求“適應(yīng)癥外推需根據(jù)產(chǎn)品特點個案化考慮”一脈相承。　　

　　事實上，在《指導原則》發(fā)布之前，行業(yè)內(nèi)對于“適應(yīng)癥外推”曾有這樣的觀點：由于開展過相似性研究就應(yīng)該給予“適應(yīng)癥外推”待遇，去年5月，CSCO（中國臨床腫瘤學會）發(fā)布的“中國生物類似藥專家共識”就認為，生物類似藥可以獲得參照藥所有具有相同作用機制的適應(yīng)癥。　

　　此次《指導原則》一方面肯定了“適應(yīng)癥外推個體化原則”，同時再次強調(diào)了“不能自動外推全部適應(yīng)癥”，這就要求企業(yè)需要就每個適應(yīng)癥單獨提交申請，并提交相關(guān)證據(jù)以獲得監(jiān)管批準，這也是海外監(jiān)管機構(gòu)的通行做法：

　　適應(yīng)癥外推是在候選藥和參照藥整體相似的基礎(chǔ)上，當直接比對臨床試驗?zāi)茏C明候選藥在至少一個適應(yīng)癥上與參照藥臨床相似的，則可能通過擬外推適應(yīng)癥相關(guān)的研究數(shù)據(jù)和信息的科學論證，支持候選藥直接用于參照藥中國獲批的其他適應(yīng)癥。　

　　生物類似藥不能自動外推參照藥的全部適應(yīng)癥，應(yīng)充分論證候選藥與參照藥在未經(jīng)直接研究的適應(yīng)癥人群中，是否存在作用機制、PK、PD、有效性、安全性及免疫原性的差異。如不存在以上差異，則可支持將生物類似藥用于其他未經(jīng)研究的適應(yīng)癥人群。　　

　　對于在何種情況下，生物類似藥可以外推到參照藥的其他適應(yīng)癥，《指導原則》分為三種情況提出必要的條件：

不同疾病所致的免疫系統(tǒng)受損可使藥物免疫原性不同，通常，如果在完整的免疫系統(tǒng)為特征的適應(yīng)癥中顯示出候選藥與參照藥類似的免疫原性，那么可推斷在免疫抑制的人群中具有相似的免疫原性。同時還需關(guān)注免疫原性特征（如ADA升高或降低）在擬外推的適應(yīng)癥人群產(chǎn)生暴露量差異的可能，以及其對有效性及安全性的潛在影響。必要時需上市后研究以評估潛在的免疫原性相關(guān)并發(fā)癥。　

　　不同疾病所致的免疫系統(tǒng)受損可使藥物免疫原性不同，通常，如果在完整的免疫系統(tǒng)為特征的適應(yīng)癥中顯示出候選藥與參照藥類似的免疫原性，那么可推斷在免疫抑制的人群中具有相似的免疫原性。同時還需關(guān)注免疫原性特征（如ADA升高或降低）在擬外推的適應(yīng)癥人群產(chǎn)生暴露量差異的可能，以及其對有效性及安全性的潛在影響。必要時需上市后研究以評估潛在的免疫原性相關(guān)并發(fā)癥。　　

　　專家解釋認為，若類似藥外推適應(yīng)癥與參照藥獲批適應(yīng)癥屬于同一疾病組（如癌癥），臨床相關(guān)作用機制和/或受體相同，且在臨床比對試驗中，選擇了合適的適應(yīng)癥，并對外推適應(yīng)癥進行了充分評估，則有希望獲得適應(yīng)癥外推批準。

記者：張藍飛 編輯：陳雪薇