▍來源/賽柏藍

▍作者/遙望

生物藥集采，又進一步

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生物類似藥“一致性評價”政策來了？

近日，國家藥監局藥品審評中心發布《生物類似藥相似性評價和適應癥外推技術指導原則》，業內有分析指出，生物類似藥的“一致性評價”政策來了。

如果類比化學仿制藥納入國家組織藥品集采的邏輯，一致性評價政策后，生物藥進入國采或許也是大概率事件——化藥口服制劑一致性評價政策發布，藥企紛紛開展一致性評價，過一致性評價滿3家的品種條件成熟，國家組織藥品集采拉開帷幕；化藥注射劑一致性評價政策發布，藥企一致性評價工作提速，更多注射劑進入國家組織藥品集采。

藥審中心指出，生物制品具有分子量大、結構復雜、生物活性對其結構完整性依賴性強、生產工藝復雜等特點，因此，為進一步規范和指導生物類似藥開發和評價，在《生物類似藥研發與評價技術指導原則（試行）》的基礎上，進一步增補生物類似藥相似性評價和適應癥外推的指導性建議。

《指導原則》圍繞相似性評價的一般考慮、藥學相似性、非臨床相似性、臨床相似性、整體相似性，以及適應癥外推的一般考慮、適應癥外推條件、綜合評價等方面，為工業界、研發者及監管機構提供了權威的指導性建議和技術參考。

值得注意的是，指導原則所述“相似性”是指候選藥與已獲準注冊的參照藥整體相似，且在質量、安全性及有效性方面不存在有臨床意義的差別。

“適應癥外推”是指在候選藥與參照藥整體相似的基礎上，當直接比對臨床試驗證明候選藥在至少一個適應癥上與參照藥臨床相似的，則可能通過擬外推適應癥相關的研究數據和信息的科學論證，以支持其用于參照藥中國獲批的其他未經直接研究的適應癥。

值得注意的是，適應癥外推不能直接獲得，需根據藥物作用機制特點、已研究適應癥與擬外推適應癥之間在發病機制、病理生理等方面的異同、以及相似性比對研究數據的充分性進行個案化考慮。

可以看出，該指導原則除為生物類似藥的相似性評價明晰了相關概念外，還規范了生物類似藥的適應癥外推。

此外，藥審中心指出，指導原則適用于結構和功能明確的治療用重組蛋白質制品。對聚乙二醇等修飾的產品及抗體偶聯藥物類產品等，按生物類似藥研發時應慎重考慮。不難看出，生物類似藥的一致性評價規則摸索仍然是一個十分復雜的過程。

生物類似藥是指在質量、安全性和有效性方面與已獲準注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品，在中國仍然是一個相對較新的名詞，

回溯一下可以發現，中國2015年12月才出臺《生物類似藥研發與評價技術指導原則》，2019年2月才批準首個生物類似藥——復宏漢霖的利妥昔單抗；2020年的《藥品注冊管理辦法》才正式確認生物類似藥的分類。

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生物藥進集采的信號已經傳出

事實上，早前在部分省市已經有生物藥進入集采的先例。一段時間以來，相關方面針對生物藥進入集采的信號也不斷傳出。

1月28日，國務院辦公廳發布《關于推動藥品集中帶量采購工作常態化制度化開展的意見》明確提出：探索對適應癥或功能主治相似的不同通用名藥品合并開展集中帶量采購。

《意見》明確，重點將基本醫保藥品目錄內用量大、采購金額高的藥品納入采購范圍，逐步覆蓋國內上市的臨床必需、質量可靠的各類藥品，做到應采盡采。對通過（含視同通過）仿制藥質量和療效一致性評價的藥品優先納入采購范圍。

1月29日，國務院新聞辦公室舉辦政策例行吹風會，國家醫保局副局長陳金甫表示：生物類似藥、包括中成藥的大品種納入集采，這是制度性的要求，但規則會更為優化、更有針對性、質量更符合藥本身的屬性。可以歸結為兩句話：納入集采是毫無疑義的，質量一定是優先考量，規則一定更符合市場要求。

陳金甫直言，“生物類似藥跟化藥的仿制藥質量評價方式上有差別，但是它有嚴格的質量標準， 下一步納入集采是毫無疑義的。一些地方進行了探索，并且中選產品質量是完全可控的....”。

可以看到，雖然生物類似藥由于生物制品的特性，生產過程復雜，做到相似性難度大，但是從產品質量的角度看，從質量可控這一維度出發，其已經被認為可以納入集采。

2020年10月9日，國家醫保局在答復相關提案時表示，正在研究生物制品集中采購相關政策，生物類似藥并非集中帶量采購的禁區，在考慮生物類似藥的相似性、企業產能和供應鏈的穩定性、具體產品的臨床可替代性等因素的基礎上，將適時開展集中帶量采購。

更早之前，2020年7月17日，國家醫保局召開中成藥、生物藥集中采購座談會，研究完善相關采購政策，首次明確傳出探索中成藥、生物藥集采的信號。

就集采在品種、品類層面的擴圍，興業證券在一份報告中也指出，除少數壁壘較高、競爭格局較好的品種外，大部分仿制藥可能都將經歷這個過程，我國仿制藥市場逐步和海外趨同。同時，注射劑、生物類似物等領域未來亦將逐漸接軌帶量采購。

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首輪生物藥集采何時到來

眾所周知，國家組織藥品集采，是以一致性評價為前提，在仿制藥與原研藥質量和療效一致性評價的基礎上，通過量價掛鉤、以量換價等，利用仿制藥的成本優勢實現仿制藥對于原研藥的替代，有效節省醫保支出，減輕患者的用藥負擔。

就國家組織藥品集采，目前業內公認的規則是，一個品種的競爭格局達到3家以上，過評品種達到幾十個，就可以開展帶量采購。

截至目前，國家已組織開展四批集中帶量采購，共涉及157個品種，均為通過質量和療效一致性評價的藥品，國家組織藥品集采藥品范圍正在有序擴大。如果生物類似藥納入國采，那么無疑也面臨著以量換價的挑戰。

自2019年中國第一個生物類似藥獲批上市以來，國內生物藥的研發蓬勃發展。

中國醫藥工業信息中心數據顯示，我國2020年生物藥注冊受理數相比2019年增長了一倍以上，1類生物創新藥的注冊申報大幅提升，從2016年的36件增長到2020年的336件，品種主要集中在利妥昔單抗、阿達木單抗、曲妥珠單抗、英夫利昔單抗、貝伐珠單抗等。

拿全球藥王阿達木單抗來說，除艾伯維外，目前國內獲批企業數量已經達4家，分別是百奧泰、海正藥業、信達生物、復宏漢霖，另外君實生物和中國生物制藥的生物類似藥也在審評審批中。

此外，值得注意的是，羅氏的三駕馬車，利妥昔單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗由于專利到期，也面臨著競品不斷增多的險境。

再來看一下全球的情況——目前全球在研的生物類似藥超過700個，進入臨床階段的在研產品適應癥集中在腫瘤、免疫和血液疾病等領域。

回到生物制品進國采的問題，中國藥科大學丁錦希教授團隊認為，生物制品的原研藥及其類似物價差小，類似物上市后對原研生物制品造成的專利懸崖效應并不顯著，若納入國家集中采購，其控價效果可能有限。

按照“3號文”所確定的遴選原則，生物制品納入國家集中采購的緊迫性并不強。同時，生物制品生產供應的可變更性較弱，在納入國家集中采購、獨家中標的情況下由于生物制品無法短期內擴大產能，供應短缺的風險較高。

不僅如此，生物類似物臨床可替代性弱，目前國境內生物類似藥上市產品較少，若直接納入國家集中采購、通過獨家中標強化臨床替代，可能會增加臨床用藥風險。

因此，1-2年內生物類似藥參加集采可能性不大，隨著中國生物類似物研發上市的不斷加速，未來3-5年對于生物類似藥的臨床替代需不斷提高，第一批生物類似藥的集采大致在2023年-2024年到來。