近日，禮來制藥宣布旗下乳腺癌新藥CDK4/6抑制劑阿貝西利片（商品名：唯擇）在我國成功上市，這也是國內第二款獲批上市的CDK4/6抑制劑，其獲批的適應證為激素受體陽性、人表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）的局部晚期或轉移性乳腺癌。

乳腺癌素有“粉紅殺手”之稱，是女性中最常見的一類癌癥。據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布的2020年全球最新癌癥負擔數據顯示，全球乳腺癌新發病例高達226萬例，超過了肺癌的220萬例，可見乳腺癌已經取代肺癌成為了全球第一大癌；在中國，乳腺癌也是新發病例（42萬）位居第四，死亡例數（12萬）位居第七的重大癌種，同樣不可小覷。而CDK4/6抑制劑的出現，則迅速改變了晚期乳腺癌的治療格局，

乳腺癌治療領域的“新貴”——CDK4/6抑制劑

細胞周期蛋白依賴性激酶（Cyclin Dependent Kinase，CDK）是參與細胞周期調節的關鍵激酶。細胞從G1到S期的檢查點，需要將視網膜母細胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，并通過CDK4/6對其進行修飾，該途徑中的異常會導致持續的細胞增殖，與癌變有關。而CDK4/6抑制劑可阻斷CDK4/6激酶活性，降低Rb蛋白磷酸化水平，使其無法釋放轉錄因子E2F，抑制癌細胞分裂增殖。

圖表1 CDK4 / 6抑制劑的作用機制

來源：公開資料，中康產業資本研究中心

特別是在HR+/HER2-晚期乳腺癌治療領域，CDK4/6抑制劑的問世引領該領域由內分泌治療時代邁入了靶向聯合內分泌治療新時代。在乳腺癌中，激素受體(HR)陽性和HER2受體陰性乳腺癌是最常見的類型，約占乳腺癌患者的六成。以往，該類乳腺癌患者若是早期階段，則治療反應好，而若是處于晚期，則缺乏有效的治療方案。不過，CDK4/6抑制劑的發現及成功的臨床應用打破了這個局面，大量臨床研究表明，CDK4/6抑制劑不僅能提升HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），而且能改善患者生活質量，因而成為該領域的新貴產品。

目前，在《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺診療指南（2020版）》、《中國晚期乳腺癌規范診療指南（2020版）》和最新版NCCN指南中，CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）聯合內分泌治療證據級別從Ⅱ級提升為Ⅰ級，成為激素受體陽性/HER2陰性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌患者的首選治療推薦。

全球市場：預計2029年CDK4/6抑制劑在乳腺癌領域就將貢獻200億

從市場規模上看，據Nature Reviews Drug Discovery顯示，2019年乳腺癌市場總額為202億美元，主要來自HER2靶向藥物和CDK4/6抑制劑的銷售貢獻，這兩者占到了乳腺癌藥物銷售額的68%。盡管來自仿制藥和生物仿制藥的競爭加大，但在2019-2029年，乳腺癌市場預計每年增長9%，將達到477億美元。其中，CDK4/6抑制劑的持續和擴大使用是乳腺癌治療市場規模持續擴大的主要動力之一，到2029年，CDK4/6抑制劑預計將貢獻200億美元，占乳腺癌藥物銷售市場份額的42%。

圖表2 按藥物類別估計的乳腺癌關鍵療法的主要市場銷售額（包括美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本七大市場2019-2029年的預測）

來源：Nature Reviews Drug Discovery，中康產業資本研究中心

2020年，全球CDK4/6抑制劑市場規模達69.92億美元，五年復合年增長率為27%。截至目前，全球已經批準了4款CDK4/6抑制劑，包括輝瑞的Ibrance（palbociclib，哌柏西利）、諾華的Kisqali（ribociclib，瑞波西利）、禮來的Verzenio（abemaciclib，阿貝西利）和G1 Therapeutics的Cosela（trilaciclib）。其中前三款藥物獲批較早，適應癥均為HR+/HER2-乳腺癌，而Cosela則是今年2月才被FDA批準，用于預防擴散期小細胞肺癌成人患者因鉑類╱依托泊苷方案或拓撲替康方案化學治療導致的骨髓抑制。

其中，輝瑞的哌柏西利作為首款上市的CDK4/6抑制劑藥物，先發優勢明顯，特別是其上市的那幾年，風頭一度接近Herceptin（赫賽汀）。可以說，哌柏西利在CDK4/6抑制劑市場一直獨領風騷，即使瑞波西利和阿貝西利在其之后先后上市，也還暫未撼動其市場地位。2020年，哌柏西利全球銷售額為53.92億美元，占據整個市場的77%。不過，隨著該藥2023年專利到期及競爭對手的加壓，市場份額逐漸被擠占也是必然的。目前，輝瑞正在與印度公司Aurobindo Pharma和Dr Reddy's就哌柏西利進行專利侵權訴訟，并積極拓展該藥新的適應癥，以期盡可能延長藥品的生命周期。

圖表3 全球三款已上市銷售的CDK4/6抑制劑藥物歷年銷售額（億美元）

來源：輝瑞、諾華、禮來歷年年報，中康產業資本研究中心

將上述三款用于乳腺癌治療的上市CDK4/6抑制劑藥物進行比較，在臨床數據方面，用于晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的一線治療時，三種藥物聯合氟維司群或芳香化酶抑制劑（來曲唑等），在III期試驗中均將內分泌治療敏感患者的中位無進展生存期（PFS）延長到近24個月甚至更多，相比單藥治療的療效好很多；不過，在已公布總生存期（OS）數據的幾項試驗中，哌柏西利治療的中位OS相比對照組有優勢，但卻達到統計學上的顯著獲益，而其它兩種CDK4/6抑制劑在這方面有明確數據。在早期HR+/HER2-乳腺癌適應癥拓展方面，哌柏西利和阿貝西利分別開展了III期PALLAS和monarchE研究，前者失利，而后者達到了無浸潤性疾病生存期 （IDFS）的主要終點。

由此看來，阿貝西利好像略勝哌柏西利一籌。實際上，在沒有真正的頭對頭研究數據前，現有的三種CDK4/6抑制劑并不能區分出優劣。在美國NCCN乳腺癌指南中，不管是一線還是二線治療，其對三種CDK4/6抑制劑在推薦級別上都是保持一致的，可見其是“一視同仁”的。

中國市場：輝瑞失去市場“獨占權”，CDK4/6抑制劑藥物混戰即將開啟

在國內CDK4/6抑制劑藥物市場，輝瑞的哌柏西利同樣是一家獨大。2018年7月，哌柏西利作為首個CDK4/6抑制劑藥物在我國獲批上市；2019年1月，輝瑞哌柏西利在我國推出了按療效付費保險計劃，覆蓋我國34個城市，據悉，這是我國首個針對腫瘤治療的按療效付費保險。在上市后兩年半的時間內，輝瑞的哌柏西利就給數以萬計的HR+、Her2-晚期乳腺癌患者帶來了生的希望。目前，其已惠及全球近百個國家和地區的35萬患者，其中包括近萬名中國患者。

由于在該類療法領域無直接競爭對手，哌柏西利的市場規模得以快速增加。據中康CMH數據顯示，2020年前三季度，哌柏西利在零售藥店和等級醫院端的總銷售額約1.64億元，同比增長超200%。

圖表4 愛博新在零售藥店（不含院內自費藥店渠道）及等級醫院（二、三級醫院）的銷售額（百萬元）

來源：中康CMH，中康CHIS開思系統，中康產業資本研究中心

不過，從今年開始，哌柏西利的競品會陸續登陸市場，輝瑞將失去在CDK4/6抑制劑藥物市場的“獨占權”。

一方面，禮來的阿貝西利已宣布在我國獲批上市，另外，諾華的瑞波西利和恒瑞的SHR6390也均處于臨床三期，臨近上市階段。其中，恒瑞一項關于SHR6390片治療晚期乳腺癌III期臨床研究已于去年12月宣布達到主要研究終點，彼時據公司表示，其將于近期向國家藥品監督管理局藥品審評中心遞交上市前的溝通申請，可見恒瑞的SHR6390很可能成為第三款國內上市的CDK4/6抑制劑。

圖表5 國內部分在研CDK4/6抑制劑情況

來源：CDE，中康產業資本研究中心（注：恒瑞的SHR6390有多項臨床試驗，上圖只取了進展在臨床Ⅲ期的兩項）

另一方面，哌柏西利中國化合物專利將于2023年1月10日到期，屆時仿制藥大軍也即將登陸市場。實際上，齊魯制藥早已在此布局。去年12月，齊魯制藥4類仿制藥「哌柏西利膠囊」獲NMPA批準上市，為該品種的首仿，其適應癥為一線聯合芳香化酶抑制劑治療絕經后女性、激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）局部晚期或轉移性的乳腺癌。除了齊魯外，先聲藥業、豪森、科倫、正大天晴、山香藥業、奧賽康等均布局了哌柏西利的仿制藥。其中，先聲和豪森的哌柏西利仿制藥上市申請已被CDE受理，剩下的企業有大部分也都完成了BE試驗。可想而知，待到專利期過期，有多少該品種的仿制藥會涌向市場。

對此，輝瑞也采取了措施——今年1月，輝瑞宣布將哌柏西利的每瓶售價從兩三萬元降至一萬元左右（規格125mg，從29800元降至13667元；規格100mg，從25120元降至11521元；規格75mg，從20155元降至9244元），降價幅度達到54%，同時取消援助贈藥項目。這也是自哌柏西利在國內上市以來的第一次降價，不得不說，來自競爭者的壓力讓其“折腰”了。而在此前，輝瑞的哌柏西利一直保持著“高姿態”，因而也尚未進入醫保。

結語

在過去的5-10年，抗癌靶向藥和免疫藥都取得了長足的進步。其中，CDK4/6抑制劑就是其中上升最快的一類熱門靶向藥，特別是對于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者而言，這是極其重要的藥物。在全球上市的四個CDK4/6抑制劑中，有三個就是針對乳腺癌的，而第四個則讓這類藥物拓展其他腫瘤適應癥成為可能，讓人有了更多的想象空間。在中國市場，CDK4/6抑制劑雖然目前才剛上市第二款，但未來的競爭格局可以預見，如果不能在近兩年內上市并且進入醫保，那很大可能將會被淹沒在國內的me too創新藥和仿制藥的雙重圍剿中，開啟一場白菜價的競爭。