2月3日，法國制藥企業賽諾菲公布2022年財報，年度總收入達427億歐元，其中“達必妥”在全球銷售了82.93億歐元。賽諾菲直接預測：2023年這款產品將突破百億歐元，將成為賽諾菲最重磅的單品。

“達必妥”通用名為度普利尤單抗，是一款IL-4Rα靶點藥物。之所以賣得這么好，是因為這款藥物針對歐美人經常掛在嘴邊的一個詞：過敏。

過敏性疾病是一類機理復雜的免疫系統疾病，由于對良性物質產生免疫反應從而導致炎癥的發生。春天萬物復蘇，極易產生各種過敏，脫皮、發紅、瘙癢、爆痘等癥狀。IL-4Rα靶點被認為是治療過敏性疾病的重要靶點，也是目前最為長效的自身免疫領域抗體蛋白藥物之一。

“達必妥”是目前全世界唯一一款IL-4Rα靶點藥物，也就難怪市場反響好了。甚至有國外機構預測，“達必妥”將取代已經下滑的“修美樂”，成為新一代抗炎癥藥物銷售冠軍。

針對此靶點，中國已有近10家廠商布局；進度最快的IL-4Rα單抗是康諾亞的CM310和康乃德生物合作開發的產品，最快有望在這兩年上市。

未來，IL-4Rα可能成為像PD-1一樣的熱門靶點。

狂攬百億歐元的“明星靶點”IL-4Rα

“達必妥”由再生元和賽諾菲共同研發，2017年在美國FDA獲批首個適應癥，用于治療成人中重度特應性皮炎。5年時間達必妥在全球的銷售額已近200億歐元。

（來源：賽諾菲財報）

2022年，“達必妥”在賽諾菲總營收中的占比已經達到19%，而且目前還是全球獨一份的藥物。

根據關鍵細胞的功能，人體的免疫應答可分為三種，即1型免疫、2型免疫和3型免疫。其中，1型免疫和3型免疫過度激活會導致自免性疾病。

2型免疫反應通路（Th2）中包括IL-4、IL-13、IL-5等細胞因子，當Th2通路出現異常，對無害的環境刺激也做出反應而被長時間激活時，即產生2型超敏反應，可能引起多種過敏性疾病，包括特應性皮炎、慢性自發性蕁麻疹、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、哮喘等。其中特應性皮炎的人群占比超過60%，也被稱為皮膚科的“一號疾病”。

特應性皮炎的癥狀常被人們簡單描述為“濕疹”，也可以算是一種特殊的濕疹，而且具有一定的遺傳性。弗若斯特沙利文的數據顯示，2019年全球范圍內特應性皮炎患者達6.49億人，中國有患者6570萬，其中約一半是兒童和青少年，中重度人群占28%。

一般輕度患者可以通過皮質激素等外用制劑得到緩解，中重度特應性皮炎患者則需要通過系統用藥緩解癥狀。

對于2型炎癥性疾病的發病原理，學術界已研究多年，科學家們也早已在一些2型炎癥性疾病中觀察到了相似的生物學特征，包括細胞因子、嗜酸性粒細胞、IgE等的顯著增加，并誕生了一系列靶向治療，如IL-5、IgE、JAK等通路的創新藥。

然而，無論是靶向IL-4還是靶向IL-4R均無法在臨床試驗中取得有效的數據。

“達必妥”的創新之處在于實現了“雙靶點”的作用機制，通過選擇性地抑制關鍵信號通路白介素4(IL-4)和白介素13(IL-13)，阻斷2型炎癥通路，降低2型炎癥的病理性反應，從機制上治療2型炎癥相關疾病。

“達必妥”2020年經過價格談判進入醫保，醫保價格為每支3160元。

眾多玩家競相涌入

“達必妥”的成功效應吸引了一眾海內外企業的布局。

首先是開發新適應。賽諾菲再生元在獲批的特應性皮炎、哮喘和慢性鼻竇炎伴鼻息肉、哮喘、嗜酸性食管炎、結節性癢癥5項適應癥外，還在研發包括蕁麻疹、過敏性真菌性鼻竇炎以及慢性阻塞性肺疾病等適應癥。

除了賽諾菲外，緊隨其后針對IL-4Rα靶點研發的海內外企業已有近10家，包括康乃德、康亞諾、阿斯利康、康方生物、圣信生物、麥濟生物等，并且均處于臨床及以上階段。

康諾亞的CM310是首個國產且獲批臨床的IL-4Rα抗體，其治療特應性皮炎的適應證已在國內進入臨床II期，預計今年提交上市申請。

“達必妥”雖然表現出了很好的治療效果，但針對特應性皮炎有不少免疫抑制劑和激素類藥物。2022年4月，輝瑞的口服JAK1抑制劑阿布昔替尼(abrocitinib)在中國獲批上市，用于對其他系統治療(如激素或生物制劑)應答不佳或不適宜上述治療的難治性、中重度特應性皮炎成人患者。

也就是說，雖然“達必妥”很掙錢，但并不意味著IL-4Rα靶點藥物能橫掃其他品種。

艾伯維、禮來、安進、恒瑞醫藥等企業就比較看好JAK靶點，不過，由于JAK抑制劑屬于系統性的免疫抑制劑，每一款上市時均被美國FDA要求加上黑框警示，提示口服JAK抑制劑可能帶來的嚴重感染，包括肺炎、帶狀皰疹、尿路感染、結核病、導致惡性腫瘤以及血栓的風險。

IL-4Rα的競爭會是激烈的，賽諾菲能成功，并不意味著其他開發這一靶點的企業也能獲得商業成功。

撰稿 | 曾嘉藝

編輯｜江蕓 賈亭

運營 | 何安盈

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