近期，針對(duì)成熟品種的新給藥路徑研究引發(fā)關(guān)注。

1月末，綠葉制藥發(fā)布消息，醋酸戈舍瑞林緩釋微球的3個(gè)月長(zhǎng)效劑型獲批進(jìn)入臨床。公司的同款1個(gè)月用藥一次的微球正處于上市審批階段，申報(bào)適應(yīng)癥為前列腺癌和乳腺癌。

戈舍瑞林是一種促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑，用于乳腺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜異位癥的治療。自1996年，阿斯利康的戈舍瑞林緩釋植入劑“諾雷得”獲批上市后，26年在中國(guó)市場(chǎng)占據(jù)主導(dǎo)地位。

綠葉此次推出的是微球劑型，一個(gè)技術(shù)壁壘很高的創(chuàng)新劑型。

微球，是近幾年國(guó)內(nèi)外緩控釋劑中一種主要的創(chuàng)新劑型。相比其他制劑，緩釋微球具有長(zhǎng)效緩釋和靶向作用。對(duì)于惡性腫瘤等需要長(zhǎng)期給藥的慢性病治療，微球制劑具有很強(qiáng)的臨床優(yōu)勢(shì)。

但全球范圍內(nèi)，微球制劑開(kāi)發(fā)并不多。研發(fā)難度大是重要原因。

國(guó)家藥監(jiān)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)企業(yè)共有7款微球制劑上市，包括綠葉、恒瑞、麗珠集團(tuán)和北京博恩特藥業(yè)等。外資品種較多，比較出名的有阿斯利康的“百達(dá)揚(yáng)”、諾華的“善龍”等。微球遞送方式作為復(fù)雜載藥技術(shù)的一種，已逐漸受到國(guó)內(nèi)企業(yè)重視。

藥物釋放周期最高達(dá)6個(gè)月

注射劑的遞送方式一般為水溶、乳劑等，微球、納米、脂質(zhì)體等則屬于復(fù)雜的新型遞送技術(shù)。相較于傳統(tǒng)注射劑而言，這些注射劑給藥方式更加方便，靶向性強(qiáng)，也有著更高的技術(shù)壁壘。

疫情期間全球廣泛接種的mRNA疫苗，使用的就是納米顆粒脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)，能夠保證將使RNA大分子遞送到細(xì)胞內(nèi)，發(fā)揮免疫效果。

信

微球技術(shù)相對(duì)成熟。上世紀(jì)八十年代，日本武田就已經(jīng)研發(fā)出注射用亮丙瑞林的微球產(chǎn)品。中國(guó)首款微球藥物是2009年獲批的麗珠集團(tuán)注射用醋酸亮丙瑞林微球。起步雖然不算晚，但多年來(lái)國(guó)內(nèi)微球藥物發(fā)展卻不快。

全球范圍來(lái)看，截止到2021年10月，微球制劑第一大技術(shù)國(guó)是美國(guó)，申請(qǐng)專(zhuān)利總數(shù)占全球微球制劑專(zhuān)利的66.34%；其次是中國(guó)，占全球的9.03%。歐洲專(zhuān)利數(shù)排名第三。

微球本身是一種微囊化技術(shù)，制劑的大小大致在1到250μm之間。它是由聚合物材料將藥物包裹或吸附在它的內(nèi)表面。經(jīng)注射后，聚合物材料在體內(nèi)降解，在單位時(shí)間內(nèi)以一種穩(wěn)定的速率實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效的釋放。

在長(zhǎng)達(dá)1個(gè)月、3個(gè)月甚至6個(gè)月的周期里釋放藥物成分，這是微球制劑的最大特點(diǎn)。微球可以根據(jù)臨床需求，選用不同材料來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物的釋放速度和程度，而且微球能夠維持有效的血藥濃度，減少藥物的毒副作用。微球本身也能和人體部分細(xì)胞組織有親和性，從而實(shí)現(xiàn)靶向性。這些使得微球有著更高的臨床優(yōu)勢(shì)。

米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，包括進(jìn)口品種在內(nèi)，8款微球制劑2020年在中國(guó)各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端合計(jì)銷(xiāo)售額為48.95億元，同比增長(zhǎng)27.22%。其中絕大部分微球銷(xiāo)售增長(zhǎng)都高于10%，諾華的肢端肥大癥藥物“善龍”（奧曲肽微球）銷(xiāo)售增長(zhǎng)88.16%。

全球范圍來(lái)看，微球品種也不多，僅10多個(gè)上市品種。主要由諾華、強(qiáng)生、艾伯維控制市場(chǎng)。

圖源：《長(zhǎng)效微球制劑產(chǎn)業(yè)化研究進(jìn)展》

刊自《中國(guó)藥學(xué)雜志》

企業(yè)入局高端復(fù)雜制劑

改良型制劑目前在國(guó)內(nèi)屬于二類(lèi)新藥，在國(guó)內(nèi)創(chuàng)新體系認(rèn)定中地位要低于一類(lèi)新藥。復(fù)雜改良劑型的開(kāi)發(fā)難度也并不低，因此少有企業(yè)選擇用大成本去做投入。

不過(guò)，二類(lèi)新藥同樣可以獲得不錯(cuò)的專(zhuān)利保護(hù)期。據(jù)披露，綠葉制藥已在國(guó)內(nèi)獲得戈舍瑞林微球藥物組合物的專(zhuān)利，還在2014年提交了專(zhuān)利合作協(xié)議(PCT)申請(qǐng)，美國(guó)、歐洲和日本已經(jīng)獲得了批準(zhǔn)。

要實(shí)現(xiàn)藥物被微球包埋、或者吸附在聚合物分子表面都不容易。每個(gè)微球僅幾十微米到幾百微米的粒徑，在制劑過(guò)程中，最基本的包封率和粒徑統(tǒng)一即使使用光學(xué)顯微鏡依舊不能滿(mǎn)足要求。生產(chǎn)過(guò)程中還需要達(dá)到實(shí)驗(yàn)室級(jí)別的無(wú)菌生產(chǎn)。微球的生產(chǎn)從實(shí)驗(yàn)室走向產(chǎn)業(yè)化控制難度更高。綠葉現(xiàn)在啃下的這塊骨頭，對(duì)于后來(lái)者而言都是不小的挑戰(zhàn)。

微球制劑大致分為孔性微球制劑、雙層微球制劑、磁性微球制劑。復(fù)合微球、超臨界流體法、膜乳化等微球制劑技術(shù)使微球制劑在制備效率、包封率、批次間重復(fù)性、穩(wěn)定性等方面越來(lái)越成熟。企業(yè)的投入已經(jīng)逐漸顯現(xiàn)出了一些成果。

目前，國(guó)內(nèi)亮丙瑞林微球是瑞林藥物的微球產(chǎn)品中銷(xiāo)售最好的一類(lèi)。CPM數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，亮丙瑞林微球在樣本醫(yī)院的銷(xiāo)量在13.9億元，增速25%。戈舍瑞林微球如果獲批，因其適應(yīng)癥覆蓋面較廣，可能會(huì)有不錯(cuò)的表現(xiàn)。

撰稿｜楊曦霞

編輯｜江蕓 賈亭

運(yùn)營(yíng) | 何安盈

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