近期，針對成熟品種的新給藥路徑研究引發關注。

1月末，綠葉制藥發布消息，醋酸戈舍瑞林緩釋微球的3個月長效劑型獲批進入臨床。公司的同款1個月用藥一次的微球正處于上市審批階段，申報適應癥為前列腺癌和乳腺癌。

戈舍瑞林是一種促性腺激素釋放激素激動劑，用于乳腺癌、前列腺癌、子宮內膜異位癥的治療。自1996年，阿斯利康的戈舍瑞林緩釋植入劑“諾雷得”獲批上市后，26年在中國市場占據主導地位。

綠葉此次推出的是微球劑型，一個技術壁壘很高的創新劑型。

微球，是近幾年國內外緩控釋劑中一種主要的創新劑型。相比其他制劑，緩釋微球具有長效緩釋和靶向作用。對于惡性腫瘤等需要長期給藥的慢性病治療，微球制劑具有很強的臨床優勢。

但全球范圍內，微球制劑開發并不多。研發難度大是重要原因。

國家藥監局數據顯示，國內企業共有7款微球制劑上市，包括綠葉、恒瑞、麗珠集團和北京博恩特藥業等。外資品種較多，比較出名的有阿斯利康的“百達揚”、諾華的“善龍”等。微球遞送方式作為復雜載藥技術的一種，已逐漸受到國內企業重視。

藥物釋放周期最高達6個月

注射劑的遞送方式一般為水溶、乳劑等，微球、納米、脂質體等則屬于復雜的新型遞送技術。相較于傳統注射劑而言，這些注射劑給藥方式更加方便，靶向性強，也有著更高的技術壁壘。

疫情期間全球廣泛接種的mRNA疫苗，使用的就是納米顆粒脂質體遞送系統，能夠保證將使RNA大分子遞送到細胞內，發揮免疫效果。

信

微球技術相對成熟。上世紀八十年代，日本武田就已經研發出注射用亮丙瑞林的微球產品。中國首款微球藥物是2009年獲批的麗珠集團注射用醋酸亮丙瑞林微球。起步雖然不算晚，但多年來國內微球藥物發展卻不快。

全球范圍來看，截止到2021年10月，微球制劑第一大技術國是美國，申請專利總數占全球微球制劑專利的66.34%；其次是中國，占全球的9.03%。歐洲專利數排名第三。

微球本身是一種微囊化技術，制劑的大小大致在1到250μm之間。它是由聚合物材料將藥物包裹或吸附在它的內表面。經注射后，聚合物材料在體內降解，在單位時間內以一種穩定的速率實現長效的釋放。

在長達1個月、3個月甚至6個月的周期里釋放藥物成分，這是微球制劑的最大特點。微球可以根據臨床需求，選用不同材料來實現藥物的釋放速度和程度，而且微球能夠維持有效的血藥濃度，減少藥物的毒副作用。微球本身也能和人體部分細胞組織有親和性，從而實現靶向性。這些使得微球有著更高的臨床優勢。

米內網數據顯示，包括進口品種在內，8款微球制劑2020年在中國各級醫療機構終端合計銷售額為48.95億元，同比增長27.22%。其中絕大部分微球銷售增長都高于10%，諾華的肢端肥大癥藥物“善龍”（奧曲肽微球）銷售增長88.16%。

全球范圍來看，微球品種也不多，僅10多個上市品種。主要由諾華、強生、艾伯維控制市場。

圖源：《長效微球制劑產業化研究進展》

刊自《中國藥學雜志》

企業入局高端復雜制劑

改良型制劑目前在國內屬于二類新藥，在國內創新體系認定中地位要低于一類新藥。復雜改良劑型的開發難度也并不低，因此少有企業選擇用大成本去做投入。

不過，二類新藥同樣可以獲得不錯的專利保護期。據披露，綠葉制藥已在國內獲得戈舍瑞林微球藥物組合物的專利，還在2014年提交了專利合作協議(PCT)申請，美國、歐洲和日本已經獲得了批準。

要實現藥物被微球包埋、或者吸附在聚合物分子表面都不容易。每個微球僅幾十微米到幾百微米的粒徑，在制劑過程中，最基本的包封率和粒徑統一即使使用光學顯微鏡依舊不能滿足要求。生產過程中還需要達到實驗室級別的無菌生產。微球的生產從實驗室走向產業化控制難度更高。綠葉現在啃下的這塊骨頭，對于后來者而言都是不小的挑戰。

微球制劑大致分為孔性微球制劑、雙層微球制劑、磁性微球制劑。復合微球、超臨界流體法、膜乳化等微球制劑技術使微球制劑在制備效率、包封率、批次間重復性、穩定性等方面越來越成熟。企業的投入已經逐漸顯現出了一些成果。

目前，國內亮丙瑞林微球是瑞林藥物的微球產品中銷售最好的一類。CPM數據庫顯示，亮丙瑞林微球在樣本醫院的銷量在13.9億元，增速25%。戈舍瑞林微球如果獲批，因其適應癥覆蓋面較廣，可能會有不錯的表現。

撰稿｜楊曦霞

編輯｜江蕓 賈亭

運營 | 何安盈

插圖 | 視覺中國

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