4月14-15日，以“聚力創(chuàng)新”為主題，由中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會主辦，旨在打通研發(fā)堵點(diǎn)，推動產(chǎn)業(yè)聯(lián)動的首屆中國糖尿病和代謝性疾病藥物器械研發(fā)創(chuàng)新大會在太湖之畔無錫召開。

數(shù)十位中國糖尿病與代謝性疾病藥物臨床研究專家、國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評專家、糖尿病與代謝性疾病藥物企業(yè)研發(fā)科學(xué)家齊聚一堂，圍繞著“糖尿病、肥胖、NASH、骨質(zhì)疏松、痛風(fēng)、投資與合作論壇、研究設(shè)計(jì)與方法主題論壇7場論壇及1場能力建設(shè)培訓(xùn)論壇”進(jìn)行開放性探索和討論。

糖尿病是由于胰島素分泌不足或胰島素作用缺陷引起的以高血糖為特征的代謝病。盡管隨著科技的進(jìn)步，科學(xué)家們對不同類型的糖尿病的生理特征有了更為深入的理解，也帶來了患者治療方面的進(jìn)步，但龐大的患者群體和居高不下的增長率，讓糖尿病成為全球公共衛(wèi)生問題。

“糖尿病治療需要以持續(xù)創(chuàng)新的技術(shù)、藥物、器械來控制疾病。”與會專家不約而同地表達(dá)了這一觀點(diǎn)。

糖尿病治療和管理需要，“突破性”創(chuàng)新

2021年在胰島素發(fā)現(xiàn)100周年之際，國際糖尿病聯(lián)盟IDF發(fā)布《全球糖尿病地圖（第10版）》：2021年全球成年糖尿病患者約5.37億，占該年齡段世界人口的10.5%；預(yù)計(jì)到2030年，糖尿病患者數(shù)將增加到6.43億，患病率達(dá)11.3%;預(yù)計(jì)到2045年，將增加至7.83億，患病率達(dá)12.2%。

在中國，據(jù)2020年流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國18歲及以上人群糖尿病患病率已達(dá)11.2%，但知曉率僅為36.5%，治療率為32.2%，控制率為49.2%，均處于較低水平。結(jié)合人工智能技術(shù)進(jìn)行糖尿病篩查及患者數(shù)據(jù)科學(xué)規(guī)范管理、科學(xué)指導(dǎo)用藥、發(fā)布適合我國國情的糖尿病防治指南標(biāo)準(zhǔn)，鼓勵創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)圍繞臨床需要進(jìn)行創(chuàng)新，成為與會現(xiàn)場多位專家共同的聲音。

北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任紀(jì)立農(nóng)教授在報(bào)告中提到“糖尿病及相關(guān)代謝性疾病有大量未被滿足的診療需求，在T1DM、T2DM、NAFLD/NASH、肥胖、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病足等疾病領(lǐng)域，從預(yù)測/早篩、診斷、治療及管理臨床診療亟待填補(bǔ)的空間。”

他強(qiáng)調(diào)，中國糖尿病的研究應(yīng)該結(jié)合患者的差異和實(shí)際情況，治療目標(biāo)和指南應(yīng)因地制宜。“第75屆世界健康大會決議提出的糖尿病綜合管理目標(biāo)，除診斷率、血糖控制達(dá)標(biāo)率、血壓控制達(dá)標(biāo)率等標(biāo)準(zhǔn)之外，中國應(yīng)在糖尿病治療中充分使用GLP-1RA、SGLT2i等創(chuàng)新藥物。”

國家藥品監(jiān)督管理局審評中心高級審評員張杰則強(qiáng)調(diào)：“糖尿病藥物研發(fā)要了解病理機(jī)制，了解臨床需求，創(chuàng)新藥研發(fā)要以患者為中心，以患者需求立項(xiàng)，圍繞研發(fā)目標(biāo)，依據(jù)自身特點(diǎn)進(jìn)行周密、系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，注重臨床中的風(fēng)險(xiǎn)控制，加強(qiáng)全方位的溝通交流。”

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科主任李小英教授在報(bào)告中，分享了糖尿病藥物研發(fā)的思路——從糖尿病病理生理基礎(chǔ)著手，通過胰島素抵抗與胰島β細(xì)胞缺陷；從葡萄糖吸收角度進(jìn)行抑制腸道葡萄糖吸收；圍繞葡萄糖排除的促進(jìn)腎臟葡萄糖排除；直擊血糖調(diào)節(jié)核心的葡萄糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，以及對原有藥物進(jìn)行改造，提高藥物依從性。“雖然此前已經(jīng)出現(xiàn)了9大類治療糖尿病的藥物，但是沒有解決根本問題，糖尿病的治療理念亟待提升。”他說。

李小英教授

大會現(xiàn)場，李小英教授介紹了由中國本土創(chuàng)新藥公司華領(lǐng)醫(yī)藥研發(fā)的全球首創(chuàng)葡萄糖激酶激活劑（GKA）多格列艾汀(dorzagliatin，商品名：華堂寧?)，也是10年來糖尿病治療領(lǐng)域誕生的首款全新機(jī)制的藥物。

“多格列艾汀是全球第一個獲批上市的GKA類藥物，在國際上受到極高關(guān)注，其兩項(xiàng)三期臨床研究發(fā)表在國際頂級醫(yī)學(xué)雜志Nature Medicine上，對于中國科研及臨床研發(fā)具有重要意義，是近十年來全球糖尿病藥物的重大突破。”

根據(jù)李小英教授的介紹，作為第10類糖尿病治療藥物，多格列艾汀正是以修復(fù)2型糖尿病患者的血糖穩(wěn)態(tài)為治療理念，具有降低胰島素抵抗與恢復(fù)胰島β細(xì)胞缺陷的全新作用機(jī)制，或?qū)⒁I(lǐng)未來糖尿病治療的新方向。

全球創(chuàng)新機(jī)制多格列艾汀“逐夢”糖尿病緩解

糖尿病作為漸進(jìn)性的慢性疾病，隨著病程的延長，β細(xì)胞功能損失嚴(yán)重，需要不斷升級藥物治療以及終身服藥。因此，探索糖尿病長效緩解是近幾年研究的熱點(diǎn)之一。

隨著藥物研發(fā)進(jìn)度的推動，糖尿病緩解在近幾年形成了專家共識與判斷標(biāo)準(zhǔn)。“2021年，美國糖尿病協(xié)會將患者停用降糖藥物至少3個月后，糖化血紅蛋白（HbA1c）＜6.5%”作為2型糖尿病緩解的標(biāo)準(zhǔn)。若HbA1c不能反映真實(shí)血糖水平，可用空腹血糖＜7.0mmol/L或通過連續(xù)葡萄糖監(jiān)測估算的HbA1c＜6.5%作為替代標(biāo)準(zhǔn)。在確定2型糖尿病緩解后，患者仍需要每3～6個月復(fù)查HbA1c和空腹血糖。”

原中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌代謝中心主任、中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會主任委員、亞洲糖尿病學(xué)會副主席楊文英分享了當(dāng)前緩解糖尿病的治療方案：“雖然已經(jīng)存在代謝手術(shù)、強(qiáng)化生活方式干預(yù)以及短期強(qiáng)化胰島素治療等方案，但我們依然在探索更新、更安全、更穩(wěn)定的可以緩解糖尿病的藥物。”

楊文英教授

作為多格列艾汀的領(lǐng)銜臨床研究者，楊教授對其全新的作用機(jī)制、臨床前景和在糖尿病緩解方面的潛力，也頗為看好，她強(qiáng)調(diào)：“葡萄糖激酶激活劑這樣一種口服藥不同于其他種類的口服降糖藥，它是通過修復(fù)血糖傳感器GK的功能，實(shí)現(xiàn)人體血糖穩(wěn)態(tài)的自主調(diào)控，恢復(fù)葡萄糖刺激的胰島素早相分泌，并且能夠改善β細(xì)胞功能，具有全新的治療機(jī)制。”

楊文英教授還現(xiàn)場分享了多格列艾汀停藥一年后的觀察性研究DREAM（逐夢研究）的臨床數(shù)據(jù)，表明多格列艾汀對部分2型糖尿病患者在糖尿病緩解方面取得積極進(jìn)展。

DREAM研究主要考察參與多格列艾汀單藥治療的患者血糖達(dá)標(biāo)后，在不服用任何降糖藥物，僅采用生活方式干預(yù)的情況下，其后至少52周的糖尿病控制情況，觀察其血糖能否維持在正常或接近正常水平，以探索多格列艾汀停藥后對糖尿病緩解的作用。

楊文英教授介紹，該研究在中國5家研究中心，69名患者中開展，研究者綜合評價(jià)受試者情況，設(shè)定其HbA1c控制目標(biāo)，研究結(jié)果顯示，研究期內(nèi)，受試者52周糖尿病，緩解率為65.2%。“這給了我們充分的信心，希望在修復(fù)糖穩(wěn)態(tài)的過程中可以長期維持，達(dá)到糖尿病緩解。”

獲批半年多格列艾汀“潛力”讓人期待

作為全球第一款獲批上市的葡萄糖激酶激活劑類藥物，多格列艾汀是近10年來糖尿病領(lǐng)域首個全新機(jī)制的原創(chuàng)新藥，用于治療成人Ⅱ型糖尿病，具有修復(fù)傳感，重塑人體血糖穩(wěn)態(tài)，從源頭上治療糖尿病的潛力。

值得關(guān)注的是，多格列艾汀一上市即可覆蓋國內(nèi)大部分糖尿病患者：既可用于單獨(dú)用藥治療未經(jīng)藥物治療的2型糖尿病患者，或者在單獨(dú)使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用；成為傳統(tǒng)糖尿病藥物的“黃金搭檔”。不僅如此，多格列艾汀在糖尿病腎病患者中，無需調(diào)整劑量即可服用，在于SGLT-2抑制劑和DPP-4抑制劑的聯(lián)合用藥方面，也有協(xié)同增效作用。

據(jù)華領(lǐng)醫(yī)藥披露的公告顯示，截至2023年1月底，多格列艾汀（華堂寧?）售出約14.8萬盒，凈銷售收入約為4900萬元。

值得一提的是，基于華堂寧獲批并實(shí)現(xiàn)另一個商業(yè)化里程碑，華領(lǐng)醫(yī)藥于2023年1月12日及2023年1月19日已收到來自拜耳的4億元人民幣里程碑付款。這是基于2020年8月17日，華領(lǐng)醫(yī)藥與拜耳就多格列艾汀達(dá)成商業(yè)合作協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，華領(lǐng)醫(yī)藥將獲得拜耳3億元人民幣的首付款，此外其還將獲得額外最高可達(dá)41.8億元人民幣的里程碑付款。拜耳公司獲得該產(chǎn)品在中國獨(dú)家商業(yè)推廣的權(quán)利，并將根據(jù)華領(lǐng)醫(yī)藥凈銷售額的一定比例獲得服務(wù)費(fèi)用。這份大額的合作協(xié)議，不僅說明了糖尿病巨頭拜耳在多格列艾汀上市前，便看好其臨床潛力和市場前景，也令多格列艾汀的商業(yè)化推廣和應(yīng)用如虎添翼。

與此同時，作為一款first-in-class產(chǎn)品，多格列艾汀還具有長期的市場獨(dú)占期，也使其具備了參與全球競爭的實(shí)力。而中國創(chuàng)新藥的出海，也成為本次大會諸多嘉賓熱議的話題。

在華領(lǐng)醫(yī)藥今年3月公布的2022年業(yè)績報(bào)告和交流會上，公司也表示，將繼續(xù)加大管線和產(chǎn)品的研發(fā)力度，預(yù)計(jì)將于2023年底或2024年初向FDA遞交第二代GKA藥物的臨床試驗(yàn)申請（IND），并于2024年完成在美國的I期臨床研究。此外，用于治療先天性高胰島素血癥的葡萄糖激酶化合物目前處于臨床前的IND準(zhǔn)備階段。多格列艾汀及其新一代產(chǎn)品的海外前景同樣不容小覷。

作為糖尿病治療管理領(lǐng)域的“突破創(chuàng)新”，多格列艾汀著眼于患者的臨床需求，其“潛力”值得期待！

編輯|江蕓 賈亭

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