4月24、25日，國家藥監局接連發布了10則修訂藥品說明書的公告，共涉及40余個產品，如金烏骨通膠囊、壯骨止痛膠囊、托法替布、利巴韋林、環磷腺苷注射劑、注射用人白介素-11等。

值得注意的是，托法替布制劑、全身用利巴韋林制劑的說明書新增了黑框警告。兩個都是納入國家醫保目錄，且曾大范圍集采的常見病藥品。托法替布為第三批國家集采品種，利巴韋林為廣東聯盟慢病常用藥集采的品種。

據修訂要求，托法替布新增的黑框警告里應包含嚴重感染、死亡、惡性腫瘤、重大心血管不良事件和血栓形成；利巴韋林黑框警告則則包括引起出生缺陷、流產或死產的不良反應。

據公告，涉及產品均須在7月中下旬完成備案。自備案日起，藥品不得使用原說明書，備案后9個月內企業須對新的藥品說明書及標簽進行更換。

類風濕常用藥有嚴重感染風險

修訂文件顯示，病人在使用托法替布治療后，可致住院或死亡的嚴重感染的風險增加，目前已報道觀察到的感染包括活動性結核、侵襲性真菌感染、細菌及病毒感染。最常見的嚴重感染包括肺炎、帶狀皰疹、泌尿道感染等。在臨床研究中，托法替布還被觀察到了導致淋巴瘤和實體瘤等惡性腫瘤的案例，特別是對吸煙或有既往吸煙史的患者，發生的風險更高。

另外，在針對50歲及以上具有至少一項心血管風險因素的類風濕關節炎患者的一項大型、隨機、上市后安全性研究中，托法替布對比腫瘤壞死因子阻滯劑，病人發生包括心源性猝死的全因死亡發生率更高。

托法替布是類風濕關節炎的常用藥物，由輝瑞原研，屬第一代JAK抑制劑，包括枸櫞酸托法替布片、枸櫞酸托法替布緩釋片兩種。原研品種的兩個劑型分別在2017年、2021年國內獲批，用于中度至重度活動性類風濕關節炎成年患者的治療。

隨著2019年被納入國家醫保、2020年又被納入第三批國采，國內的托法替布處在市場成長期，競爭十分激烈。

2019年9月，正大天晴拿下枸櫞酸托法替布片的國內首仿，之后短短一兩年時間，石藥、齊魯制藥、成都倍特、先聲藥業、浙江海正等超10余家國內企業的同類產品相繼獲批上市。

緩釋片劑的競爭相對溫和，算上原研也僅有3家獲批。緩釋片劑對技術的要求相對較高，直至2022年4月，才由齊魯拿下首仿，石藥集團則是國產仿制的第二家。

枸櫞酸托法替布的一個顯著特點就是適應癥十分廣泛。輝瑞早前曾公開表示，枸緣酸托法替布在中國已開展中至重度慢性塊狀銀屑病、活動性銀屑病關節炎、活動性強直性脊柱炎等至少17種疾病的研究。在今年年初進行的2022國家醫保談判中，輝瑞的枸櫞酸托法替布片成功新增了活動性強直性脊柱炎這一項適應癥。

經典抗病毒藥物具嚴重生殖毒性

利巴韋林是一種廣譜抗病毒藥物，主要用于治療呼吸道合胞藥物、病毒性肺炎和支氣管炎、皮膚皰疹病毒感染等，是曾作為新冠診療方案第四、五版中的抗病毒治療聯合藥物。

但利巴韋林在臨床上存在比較大的副作用，如過敏性休克、溶血性貧血、致畸致癌等不良反應。2006年，國家藥品不良反應中心就曾警示過利巴韋林的安全性問題。此次國家藥監局針對利巴韋林說明書的修訂主要聚焦在妊娠期或計劃妊娠的女性及其男性伴侶。

美國FDA的妊娠藥物分級中，利巴韋林已被列為最危險的X級。

此次國家藥監局的修訂文件顯示，接受利巴韋林暴露的試驗動物出現了嚴重致畸和/或胎仔致死效應，同時有引起睪丸精子形態變化的案例。

由于利巴韋林多劑量給藥的半衰期為12天，且可能在血漿中存留半年，黑框警告提示，女性患者在使用利巴韋林以及停藥后9個月都不能懷孕，男性患者的女性伴侶在6個月內應避免懷孕。

另外，修訂文件還對哺乳期婦女用藥作出提示：為避免母乳喂養嬰兒出現嚴重不良反應，哺乳期婦女在用藥前應停止哺乳。

利巴韋林是抗病毒中的經典老藥，1985年在國內獲批，也是納入在醫保目錄、基藥中的大品種。

在國內市場，利巴韋林的劑型眾多，包含片劑、注射液、顆粒等10余種，批號有701條之多，國藥集團、人福藥業、新華制藥、白云山、石藥等426家獲批生產。在廣東聯盟慢病、常見病藥集采中，利巴韋林注射劑是其中競爭最為激烈的一個品種。不過近年來，利巴韋林的市場情況逐年下滑，據CPM數據庫顯示，2021年，利巴韋林在樣本醫院的銷售額僅1243萬元。

撰稿 | 楊曦霞

編輯｜江蕓 賈亭

運營 | 曦辰

圖源 | 視覺中國