過去這半年來，新冠、甲流輪番來襲，人們對傳染病的防范意識達到了空前的高度。以往很少被關注到的傳染病治療藥物成為醫藥行業的大熱門。

世界范圍內，有一家并不太知名的藥企，同時針對新冠和甲流開發出了對癥的特效藥物：在輝瑞、默沙東新冠藥面世的幾乎同時，它的3CL靶點單藥Xocova也推向了市場；2018年，它聯合羅氏開發出了超越“達菲”的抗流感藥物瑪巴洛沙韋。

就連輝瑞、羅氏這樣的巨頭，也不能忽視這個強大的對手。

這家公司就是日本有著140多年歷史的鹽野義，在抗感染、精神、神經障礙領域的實力不容小覷。百余年里，鹽野義埋頭在醫藥研發，手握著瑞舒伐他汀等好幾個在世界范圍內名聲響當當的品種。

?

鹽野義并不是一家傳統意義上的大藥企，它在日本的發展經歷跟國內不少藥企有共通之處。它的過去和現在，很可能就是國內藥企當下和未來。

藥品批發商轉型而來

鹽野家族做的是藥品批發的生意。跟隨著父親學習了一段時間經商后，1878年，24歲的鹽野義三郎在日本大阪街頭開了一家商店。這家小小商店就是之后的鹽野義制藥。

早先年

創始人鹽野義三郎

圖源：鹽野義官網

“鹽野義三郎商店”最開始做漢方藥的買賣。明治時代，日本醫學全面向西醫轉向。鹽野義三郎轉型賣起西藥。

當時，日本藥品批發商大多因為語言不通只能從外國貿易商高價進貨。鹽野義三郎在一位精通英語、經驗豐富的商人的幫助下，開始從海外直接進口藥品，用比同行更低的價格贏下了更大的市場。隨后，鹽野義三郎利用這筆錢開始內部生產藥品，“鹽野義三郎商店”自此逐步向制藥公司轉型。

真正讓公司走入新階段是鹽野義三郎的二兒子——鹽野長次郎。他從東京帝國大學醫藥學部畢業后一直潛心醫藥研發。意外獲得德國一種抗胃酸劑的處方后，他開始悶頭做起了相關的實驗。

1909年，他成功研發出治療消化不良的Antacidin，鹽野義公司從此有了第一款自主創新的藥物。

鹽野長次郎邀請德國留學歸來的藥理學博士近藤平三郎作為公司研發顧問。1912年，近藤平三郎對照洋地黃制劑研發出心臟病藥Digitamin。

一戰爆發后的兩年，日本停止了海外藥品的進口。鹽野義依靠這款藥在國內收獲了豐厚的回報。

幾個自主研發的藥物出世后，鹽野義向制藥企業發展的決心越發堅定。1943年，鹽野義制藥所與原有的鹽野義三郎商店合并，鹽野義制藥株式會社正式成立。

二戰期間，日本大量工業企業遭受重創，鹽野義的工廠設備也被炸毀，日本社會也陷入嚴重通貨膨脹。戰后，瀕臨破產危機的鹽野義制藥相繼推出新改良的止痛藥Sedes、維生素補充劑Popon-S，終于填補上了公司在戰爭中所蒙受的損失。

一波三折的抗感染龍頭

鹽野義熱衷于開發抗傳染病藥物，其實是有歷史原因的。

日本社會曾經歷過幾次嚴重傳染病危機。二戰中，結核等傳染病的肆虐引發出大量的臨床需求，鹽野義決定向抗生素領域進軍。

上世紀五六十年代，日本政府對本國藥企實施了一系列保護政策，例如跨國制藥企業進行臨床試驗需要日本企業參與；只保護制造專利，不保護化合物專利的做法等等，這些都為日本藥企引進海外技術提供了便利。

1952年，鹽野義獲得禮來的一種抗生素Ilotycin，也就是紅霉素的獨家生產和銷售權。1959年，鹽野義成功開發出公司第一個磺胺類抗生素。

與此同時，受益于1961年日本的全民醫保政策，醫藥行業迎來前所未有的成長期。鹽野義之后不斷發力，1961年成立基礎研究機構鹽野義研究室，進行抗生素研究。鹽野義隨后推出了Keflin、Keflodin、Keflex好幾個頭孢類抗生素，公司銷售額大幅得到提升。

可以看出，鹽野義這些抗生素藥物都是占了仿制藥的便利，和我國一些藥企在十幾年前熱衷于“仿創”類似。

70年代中期，日本的經濟增速開始表現不佳。日趨嚴重的人口老齡化給醫療衛生開支帶來巨大壓力。日本政府開啟了醫保控費、“集采”、藥審改革等一系列政策。

當時日本醫藥市場以仿制藥為主，政府降價有依據。1981年，日本政府決定定期降低國民健康保險中的藥品價格。1988年，日本針對上萬種藥物實施了降價政策，并規定每兩年進行醫保目錄品種的價格調整。

但創新藥一直是日本政府鼓勵的。根據日本定價機制，新藥相對而言允許一定程度的溢價，剛上市的藥第一年允許高價，之后藥價按比例逐年降低。

于是，鹽野義大幅投入研發。1982年，鹽野義研發出全球第一種氧頭孢烯抗生素——拉氧頭孢。1988年、1997年分別推出Flomox、Flumarin，兩者支撐起了后來鹽野義處方藥里的大部分收入。鹽野義也成功從醫保控費中存活，數據顯示，自政策施行直至2015年，日本淘汰了近千家藥企，占原有數量的四分之三。

90年代后，日本政府開始反對濫用抗生素，這和中國2010年開始的抗生素限制令極其相似。鹽野義的銷售業績出現明顯下滑。

好在，鹽野義并沒有單吊在抗生素一棵樹上。當時日本社會高血壓、高血脂等慢病患者增加，鹽野義于是專注在這一領域開發藥物。2002年后，鹽野義的降脂藥瑞可舒他汀終于在荷蘭、美國、日本等60多個國家獲批上市，成為了如今公司業績的頂梁柱，后來更是被稱為“超級他汀”。

大起大落之后，鹽野義終究有了喘息的機會。

重磅品種打開出路

鹽野義是日本藥企里舍得在研發上花錢的一位。2017年至2021年，鹽野義的研發費用基本在500億日元以上，2021年更是創下730億日元的新高，占總營收的22%。

瑞舒伐他汀的成功，一方面是研發投入救了鹽野義，另一方面，出海也是其中的關鍵。

1990年，歐盟、美國、日本發起ICH，即人用藥物注冊技術要求國際協調會議。日本的臨床試驗日益規范，新藥研發的視野也越來越投向廣闊的國際市場。

大部分時間里，鹽野義的海外策略都趨于穩健：公司很少有大手筆的收購，推進海外市場的商業化也都很謹慎，一般都依靠著實力強勁的合作伙伴來推廣產品：

瑞舒伐他汀在1998年轉讓給了阿斯利康；HIV藥物多替拉韋的合作對象是GSK，賣出后2020年為GSK貢獻了4成的收入；新一代“流感神藥”瑪巴洛沙韋是與羅氏合作開發日本以外的市場。鹽野義在中國的布局，則是與中國平安成立合資公司平安鹽野義。

手握著重磅藥物的鹽野義，靠著藥品的專利獲得了不錯的收入。但專利期總會到頭。瑞舒伐他汀已然面臨眾多仿制藥的沖擊。與此同時，鹽野義多替拉韋的分子專利和晶體專利也即將在2027和2029年到期。仿制藥企們已然虎視眈眈，印度邁蘭公司的仿制版已經上市。

新冠來襲，業績出現隱憂的鹽野義押注在了新冠口服藥Xocova的研發：集中八成研究人員參與，研發費用創歷年新高。2022年11月，Xocova終于在日本成功上市，2022年12月拿到FDA快速通道資格。平安鹽野義與上海醫藥、正大天晴分別簽訂合作協議以推動新冠口服藥的商業化。鹽野義現任社長曾在采訪中表示，公司工廠具備給中國人生產1億片新冠特效藥的產能。

對于這款藥的未來，鹽野義社長曾預期：基于輝瑞2023年新冠相關銷售額超200億美元的判斷，鹽野義從中賺取20億美元并不是很難。

然而現實卻是骨感的。2022年財報顯示，鹽野義2022財年新冠藥收入1047億日元，約合8.02億美元。另外，新冠業務的不可持續已經是明擺著的事實，而至今鹽野義對新冠藥還沒能在美國和中國上市，中國這邊，復星、先聲、君實、眾生等國內企業已經占據了市場。

鹽野義正在為自己尋求更新的未來。目前，鹽野義擁有著20余條正在進行中的研發管線，除了抗感染、神經中樞外，抗腫瘤領域也在布局。行業的新興賽道里，鹽野義正在和美國初創公司Akili Interactive Labs合作，布局數字療法，針對多動癥、自閉癥患者開發產品。

撰稿｜楊曦霞

編輯｜江蕓 賈亭

運營 | 何安盈

圖源｜視覺中國

#鹽野義##藥企#