7月11日，國家藥監局藥審中心發布《人乳頭瘤病毒疫苗臨床試驗技術指導原則（試行）》，放寬了HPV疫苗的臨床試驗標準。這是自2016年國內迎來首款進口HPV疫苗以來，監管部門第一次明確發布的指導原則，基本透露了接下來國內HPV疫苗產業鏈的變動邏輯。

其中，最為市場關注的是《指導原則》對迭代HPV疫苗獲批上市時間上的“優待”，這意味著國產HPV疫苗或將更快上市。

市場認為，這一政策的細微改變，就是為了讓國內疫苗企業有更多機會挑戰全球HPV疫苗王者默沙東。

2022年年報中，默沙東披露其HPV疫苗部分總營收達68.97億美元，同比增長22%。這部分增長多源于美國以外地區，尤其是增加了供應的中國。

眾所周知，中國9價HPV疫苗處于供不應求狀態已經很多年，2022年默沙東突然在中國銷售放量，其實是有原因的。

世衛發出“消除宮頸癌”的口號后，疫情影響了國內的相關進程，疫情結束后的2023年是個重要開端，今年1月份，國家多部門聯合發布《關于印發加速消除宮頸癌行動計劃（2023—2030年）的通知》。

眼下，HPV疫苗的臨床試驗指導原則已經出臺，種種跡象表明，HPV疫苗國產化是大方向。默沙東顯然也注意到這一條，一場暗戰正在進行。

臨床最快只要1年，患者隨訪起碼6年

本次公布的指導原則，將至關重要的確證性臨床試驗的臨床設計環節，分為了第一代疫苗和迭代疫苗兩部分。這一動向的主要作用，就是加快迭代疫苗的上市。

簡單來說，HPV疫苗以對抗幾種HPV病毒來分類，2價就是對抗兩種HPV病毒，價次越高，預防的HPV病毒種類越多。當然最普通的2價疫苗是最好開發的，9價甚至更高價次的疫苗開發難度大。

按照最新的《指導原則》，企業首次研發的HPV疫苗為第一代疫苗，迭代疫苗是企業基于第一代疫苗研發平臺開發的疫苗。與第一代疫苗相比，迭代疫苗的生產設備/設施、生產工藝、工藝過程控制、質量標準等與第一代疫苗原則上相同或高度相似。而且為鼓勵HPV疫苗研發，“迭代疫苗可在一定程度上簡化或加速臨床試驗”。

如何加速呢？

《指導原則》指出，如果上一代疫苗采用公認組織病理學終點，完成了保護力試驗并符合上市要求，迭代疫苗可接受以病毒學終點12個月高危型持續感染（PI12）申報上市。

高危型持續感染，即是指患者處于致子宮頸等癌癥的高風險病毒亞型環境下。這是觀察疫苗作用的試驗要求環境。《指導原則》最新的要求：一般情況下，PI12定義為在相隔5-7個月采集的人體相關成分中，連續3次及以上經PCR發現同一HPV型別核酸陽性。

這意味著，迭代疫苗最快可在12個月的臨床試驗后就申報上市。這種速度在10多年前是難以想象的。

2009年2月，默沙東的四價HPV疫苗在國內開啟了Ⅲ期臨床試驗。默沙東對這一試驗的預期為3年，但到2014年試驗都沒能結束。原因正是評價預防性疫苗的“有效終點”存有爭議：為了確保安全，當時食藥監局要求不僅觀察到持續的HPV感染，還要真正出現癌癥或發生2級以上癌變。但通常的實際狀況下，患者從HPV感染，進展為子宮頸癌，一般需要10~20年。

如果等10年后真的在對照組里出現了宮頸癌后再去確定疫苗有效性，默沙東HPV疫苗可能根本就批準不了。最后，在市場較大的訴求下，幾款進口HPV疫苗才被批準在中國上市。

眼下，藥監局的“放松”，實際上是近10年的應用觀察、以及國內產業技術積累疊加下的成果。

當然，藥監局還要求HPV疫苗開展上市后的受試者隨訪等工作，隨訪應至少持續至全程免后 72 個月，鼓勵更長期的有效性和安全性觀察。但最關鍵的上市步驟，藥監局顯然開了口子。

萬泰、沃森，靠的住么？

《指導原則》一經發出就引發市場熱議，其中市場最期待的，無疑是布局HPV疫苗已久的萬泰生物。

萬泰生物的二價HPV疫苗已于2020年獲批上市，九價HPV疫苗也正處于Ⅲ期臨床中，正好能享受“迭代疫苗”的審批優勢。

不過，在萬泰生物最新披露的投資者會議記錄中，有機構提問其二價HPV疫苗產能能否用于九價HPV疫苗，萬泰生物的回應是：公司暫時無法將二價HPV疫苗生產線用于九價HPV疫苗生產。

或許，迭代疫苗要求較嚴的生產設備/設施、生產工藝、工藝過程控制、質量標準等方面，萬泰生物未必符合要求。

另一個國內重要的HPV疫苗選手沃森生物也有機會占領優勢。沃森的HPV疫苗板塊主要在其子公司上海澤潤。2022年上海澤潤的二價HPV疫苗獲批上市，在這一年獲得批簽發498.05萬劑。以公開價格每劑329元來算，澤潤這一年產的二價HPV疫苗營收16.39億元，遠低于萬泰生物。

沃森生物雖然也在研發九價HPV疫苗，但進度較慢。據其披露，2022年9月份啟動了與默沙東九價HPV疫苗的對比試驗，生產條件等自然也還沒被考慮到，能否享受迭代疫苗的福利也難說。

雖然萬泰和沃森都有點懸，但已經是國內最有希望享受“迭代疫苗”政策的了。其他企業基本都是直接研發高價次疫苗，希望畢其功于一役。

今年1月份西南證券發布的研報顯示，國產九價以上HPV疫苗進入到Ⅲ期臨床的至少有5家，萬泰之外，康樂衛士、瑞科生物、上海博唯、成都所/北京所均對HPV市場躍躍欲試。這些企業來說，后續研發迭代疫苗的可能性偏小。

二價苗已經可以70%預防患子宮頸癌，《指導原則》指出：應慎重考慮研發更高價次疫苗的科學性與必要性。

對于獨家供應的默沙東/智飛生物來說，中國這塊市場份額即將被瓜分只是時間問題，唯一能做的，就是不斷擴大疫苗的受眾。2022年8月，默沙東九價HPV疫苗的受眾擴展至9~45歲女性；今年7月11日，CDE顯示，默沙東四價HPV疫苗新適應癥申報上市申請已獲受理…

大戰馬上開始。

撰稿｜煙酰胺

編輯｜江蕓 賈亭

運營 | 朱穎

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