10月5日，美國FDA的腫瘤藥物咨詢委員會以2票贊同，10票反對的結果，認為安進KRAS抑制劑索托拉西布III期研究CodeBreaK 200的無進展生存期結果無法被可靠地解釋。

索托拉西布是全球首個上市的KRAS G12C抑制劑，2021年在美國上市，歐盟也已批準這款藥物附條件上市。CodeBreaK 200是其上市后開展的一次確證性研究，如今結果不佳，有可能會影響到這款藥品的全面上市。

FDA的腫瘤藥物咨詢委員會一般會對藥品的安全性、有效性等存在爭議的問題提供專業意見。這個委員會對FDA沒有法律約束，也曾出現過委員會反對、FDA支持的案例，但整體上二者的結論保持一致。

FDA表示對于索托拉西布的正式決定將在今年12月底公布，這將決定全球首款KRAS抑制劑的最終命運。安進發表聲明稱，將繼續與 FDA 密切合作。不過現在看來前景已經不是很好了。

以往，腫瘤藥物咨詢委員會關注的一般是獲益-風險評價，不過這一次委員會質疑的是安進的臨床試驗設計和實施過程可能存在偏差，包括患者退出、數據審查的模式等更為基礎的問題。

CodeBreaK 200試驗中對照組中退出的患者比例較高，這可能會影響結果。在對照的多西他賽組中，有 23 名患者 (13%) 撤回同意并且從未接受過治療，而在索托拉西布組中只有 2 名患者 (1%) 從未接受過治療。這導致專家質疑索托拉西布“無進展生存期改善”的結論。

有興趣的讀者可以在FDA官網上找到ODAC委員會10月5日召開的會議細節，其中關于索托拉西布的部分可以說是一份教科書式的材料，對中國企業未來出征FDA也會很有幫助。

這已經是近期第二起FDA附條件批準后，在確證性研究階段遇阻的案例。10月2日，武田的EGFR20外顯子插入突變藥物莫博賽替尼因為沒通過上市后的確證性研究，已經宣布在美國退市。在此之前的2019年4月，禮來的晚期軟組織肉瘤新藥Lartruvo因上市后的大型III期研究數據不佳選擇了全球撤市。

獲得了加速批準，并不代表可以高枕無憂，制藥公司仍需要進一步證實藥物的臨床益處。如果驗證性試驗無法有效證明臨床益處，監管部門是可以撤回批準的，這一點中美規則相同。只不過目前還沒見到過中國國家藥監局附條件批準藥物被退市的案例。

回到KRAS這個靶點，安進在2021年推動索托拉西布上市之后，的確打破了“KRAS靶點不可成藥”的神話，不過索托拉西布銷售相當一般，2022年全球銷售額2.85億美元，不及預期。如今雪上加霜，前景變得更加迷茫。

留下中國正在開發KRAS的biotech在風中凌亂。

根據西南證券研報，全球處于臨床階段的 KRAS G12C抑制劑共25款，其中，國內處于臨床階段的就有18款。除了百濟神州與再鼎醫藥是引進的之外，其他企業都紛紛上馬原創藥物，進展較快的有益方生物、加科思、信達生物與勁方醫藥。

從數據角度看，中國生物醫藥行業遙遙領先。

益方生物和加科思的D-1553和JAB-21822是國內研發進程較快的KRAS抑制劑，已經進入臨床三期。益方已經將D-1553授權給了正大天晴，加科思的藥則在8月獲得了二線或以上胰腺癌患者的突破性治療藥物認定。

國內企業紛紛擠獨木橋實在是無奈。搶奪“第一”意味著在一定時間能獨占市場。數據顯示，國內主要KRAS G12C突變癌種的發病人數預計2030年將達到5.8萬。在全球范圍內，主要KRAS突變陽性的癌癥的發病人數預計將于2025年增長至227.6萬人。

安進事件不會影響我國藥監局對國產KRAS品種的獨立審評，但至少FDA指出的問題，一定會是中國監管機構重點關注的方向。這可能會給國產KRAS抑制劑的批準帶來新的變數。

作者丨李謹行

編輯 | 江蕓 賈亭

運營 | 廿十三

圖源丨視覺中國

#抗癌藥#  #kras#