國(guó)產(chǎn)微球技術(shù)在前列腺癌藥物治療領(lǐng)域獲得突破。

10月8日，綠葉制藥集團(tuán)非臨床研究部副總裁、新藥發(fā)現(xiàn)部負(fù)責(zé)人田京偉向健識(shí)局介紹：戈舍瑞林微球劑型的獲批上市實(shí)現(xiàn)從0到1，突破了20多年“卡脖子”的微球技術(shù)難題，不僅完成國(guó)產(chǎn)化替代，同時(shí)還將產(chǎn)品技術(shù)升級(jí)換代，具有保證公眾用藥安全的戰(zhàn)略意義。

這是一款由綠葉制藥自主研發(fā)的戈舍瑞林長(zhǎng)效微球，今年6月30日獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，用于需要雄激素去勢(shì)治療的前列腺癌患者。與百濟(jì)神州達(dá)成商業(yè)化戰(zhàn)略合作后，只用了短短19天，注射用戈舍瑞林微球就實(shí)現(xiàn)了商業(yè)化供貨，并同步在全國(guó)多家醫(yī)院投入臨床使用。

健識(shí)局獲悉，戈舍瑞林微球劑型的出現(xiàn)，改良了傳統(tǒng)的注射方式，兼顧臨床療效、安全性和患者體驗(yàn)，為以促性腺激素釋放激素類(lèi)似物（GnRHa）為代表的內(nèi)分泌臨床治療提供了又一項(xiàng)創(chuàng)新選擇。

更為關(guān)鍵的是，在與傳統(tǒng)的皮下植入制劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究中，微球制劑無(wú)論是從藥物創(chuàng)新、臨床療效、安全性以及使用便捷性上均優(yōu)于傳統(tǒng)的皮下植入劑型。

這也意味著：20多年來(lái)，進(jìn)口戈舍瑞林植入劑的壟斷地位，被打破了。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)、泌尿腫瘤 MDT 首席專(zhuān)家葉定偉教授指出，注射用戈舍瑞林微球在臨床療效和安全性與植入劑型一致，注射方式、患者體驗(yàn)更佳，為前列腺癌臨床治療提供了更多選擇。

多項(xiàng)全球創(chuàng)新，Ⅲ期臨床試驗(yàn)展現(xiàn)顯著優(yōu)勢(shì)

微球是一種特殊的高端制劑，藥物在聚合物基質(zhì)中分散或吸附形成小的球狀實(shí)體，可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效緩釋和靶向的作用。微球制劑往往比普通制劑有更好療效、更小的不良反應(yīng)，臨床優(yōu)勢(shì)明顯。

事實(shí)上，微球技術(shù)一直被艾伯維、武田、強(qiáng)生、阿斯利康等幾家跨國(guó)藥企壟斷。作為中國(guó)創(chuàng)新藥企的代表，綠葉制藥自2008年正式啟動(dòng)開(kāi)發(fā)微球技術(shù)的項(xiàng)目。通過(guò)多年積累，在研發(fā)策略、創(chuàng)新體系、工藝設(shè)備、商業(yè)化生產(chǎn)、質(zhì)量管理、臨床試驗(yàn)以及全球?qū)＠Ｗo(hù)等方面形成一整套體系，目前已達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平。

正所謂“努力不會(huì)被辜負(fù)，付出終會(huì)有回報(bào)”。綠葉制藥的戈舍瑞林微球最終作為2.2類(lèi)改良型新藥獲批上市。根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定：2.2類(lèi)新藥是指含有已知活性成分的新劑型（包括新的給藥系統(tǒng)）、新處方工藝、新給藥途徑，且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的制劑。

雖然戈舍瑞林在市面上早已有同作用機(jī)制產(chǎn)品，但本次獲批的注射用戈舍瑞林微球，是療效和安全性更優(yōu)的創(chuàng)新藥，與部分1類(lèi)新藥一樣，都代表了中國(guó)創(chuàng)新的“最高水平”。

本次戈舍瑞林在中國(guó)獲批意味著：已獨(dú)占國(guó)內(nèi)市場(chǎng)20多年的進(jìn)口同類(lèi)產(chǎn)品，迎來(lái)了一位更具臨床優(yōu)勢(shì)的對(duì)手。

現(xiàn)如今，改良型新藥的獲批數(shù)量并不多，很多人會(huì)誤認(rèn)為：與仿制藥的研發(fā)流程相同。事實(shí)上，綠葉自2008年決心研發(fā)長(zhǎng)效緩釋微球技術(shù)，歷經(jīng)10多年時(shí)間在微球的持續(xù)高投入。

近幾年，國(guó)家醫(yī)保目錄鼓勵(lì)納入劑型創(chuàng)新的新藥，滿(mǎn)足還未被滿(mǎn)足的臨床需要。曾參加2022年醫(yī)保談判企業(yè)研發(fā)負(fù)責(zé)人向媒體坦言：并非只有全新分子才是創(chuàng)新，創(chuàng)新也意味著有獨(dú)特的臨床價(jià)值及劑型優(yōu)勢(shì)。

業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為：在國(guó)家鼓勵(lì)研發(fā)創(chuàng)新藥的背景下，應(yīng)同樣關(guān)注改良型創(chuàng)新，給予合理的利潤(rùn)空間。

國(guó)家從政策端鼓勵(lì)企業(yè)研發(fā)創(chuàng)制新產(chǎn)品、新技術(shù)、新劑型，是給現(xiàn)有的患者提供一個(gè)更好的臨床解決方案，讓患者更快地用上新藥、好藥。

健識(shí)局獲悉，“百拓維”是首例使用“二代微球技術(shù)”的上市藥物，實(shí)現(xiàn)藥物高包封率，改善藥物的釋放行為，同時(shí)克服工藝放大的困難，確保批次間的穩(wěn)定性，來(lái)保證其良好的臨床治療效果。

更為關(guān)鍵的是：由于蛋白多肽的溶解容易在釋放過(guò)程中失去活性，同時(shí)產(chǎn)生毒副作用，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)失敗，因而在長(zhǎng)效微球制劑的研究過(guò)程中，需要用高精尖的評(píng)價(jià)和檢測(cè)設(shè)備來(lái)對(duì)給藥周期內(nèi)的動(dòng)態(tài)釋放規(guī)律進(jìn)行精確描述，建立系統(tǒng)的體內(nèi)外評(píng)價(jià)體系。對(duì)于這些多重技術(shù)難點(diǎn)，綠葉制藥均已取得重大突破。

根據(jù)綠葉制藥曾披露的微球制劑與皮下植入劑Ⅲ期臨床研究顯示：戈舍瑞林微球在整個(gè)治療周期內(nèi)藥物均緩慢從儲(chǔ)庫(kù)中釋放，比植入劑型釋放更平穩(wěn)，血藥濃度波動(dòng)更小。而且整體發(fā)生不良事件的概率更低，臨床的用藥風(fēng)險(xiǎn)更小。

此外，其注射針頭僅為0.8毫米，減輕患者治療時(shí)的疼痛感，改善對(duì)傳統(tǒng)“粗針頭”的恐懼，提高患者的依從性。

這一系列的變化，改變了前列腺癌皮下植入的傳統(tǒng)用法，不僅保障注射用戈舍瑞林微球充分發(fā)揮藥效，還能為患者爭(zhēng)取最大臨床獲益。要知道，依從性對(duì)于需要長(zhǎng)期治療的患者來(lái)說(shuō)很關(guān)鍵，治療體驗(yàn)、患者關(guān)懷的因素可能影響治療效果。從這個(gè)角度看，微球制劑的意義不同一般。

打破外企技術(shù)壟斷，讓前列腺癌患者更多用藥選擇

戈舍瑞林并非新分子，是前列腺癌的主要治療藥物，由阿斯利康公司研發(fā)，3.6mg規(guī)格的長(zhǎng)效制劑1987、1989、1996年分別在英國(guó)、美國(guó)和中國(guó)陸續(xù)上市，隨后10.8mg規(guī)格的長(zhǎng)效制劑于2012年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，均為皮下植入劑型。

自上市以來(lái)，戈舍瑞林一直是阿斯利康的“明星品種”。從IMS數(shù)據(jù)和阿斯利康財(cái)報(bào)等多項(xiàng)分析數(shù)據(jù)綜合來(lái)看，2022年，戈舍瑞林皮下植入劑的中國(guó)銷(xiāo)售收入超過(guò)34億元，全球銷(xiāo)售收入更是超過(guò)9億美元。

這一銷(xiāo)售數(shù)字的背后，無(wú)疑預(yù)示著在前列腺癌的藥物治療中，皮下植入劑已占據(jù)市場(chǎng)的霸主地位。

若想挑戰(zhàn)權(quán)威，又談何容易。綠葉制藥則通過(guò)微球技術(shù)找到研發(fā)技術(shù)的突破口，為前列腺癌的藥物治療提供新的解決方案。

圖源丨綠葉制藥

但除了研發(fā)困難之外，商業(yè)化生產(chǎn)一直是微球技術(shù)的準(zhǔn)入門(mén)檻，鮮有中國(guó)藥企具備技術(shù)專(zhuān)利，因此面臨被卡脖子的困局。

自2008年至今，綠葉制藥已先后建立“先進(jìn)藥物遞釋系統(tǒng)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”微球技術(shù)平臺(tái)。同時(shí)，微球車(chē)間已通過(guò)美國(guó)和歐盟GMP的認(rèn)證，從關(guān)鍵輔料到制劑均實(shí)現(xiàn)國(guó)內(nèi)自主研發(fā)，屬于國(guó)家“十二五”科技重大專(zhuān)項(xiàng)，逐步打破跨國(guó)藥企的技術(shù)壟斷。

現(xiàn)如今，隨著戈舍瑞林微球制劑的獲批上市，公司已陸續(xù)開(kāi)展多條戈舍瑞林微球擴(kuò)產(chǎn)線(xiàn)的建設(shè)工作，產(chǎn)能也將隨著新生產(chǎn)線(xiàn)的批準(zhǔn)穩(wěn)步增長(zhǎng)，保障產(chǎn)品的充足供應(yīng)。

為了盡快將這一新的治療選擇帶給更多有需要的患者，綠葉制藥與百濟(jì)神州就戈舍瑞林微球制劑達(dá)成商業(yè)合作，后者獲得該產(chǎn)品在中國(guó)大陸地區(qū)研究、開(kāi)發(fā)及商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利。而綠葉制藥將作為該產(chǎn)品上市許可持有人，并將基于百濟(jì)神州預(yù)估的需求供應(yīng)和生產(chǎn)該產(chǎn)品。

IQVIA數(shù)據(jù)顯示：2022年中國(guó)GnRH激動(dòng)劑產(chǎn)品的市場(chǎng)總值約為人民幣95億元，2018年至2022年的復(fù)合年均增長(zhǎng)率為17.7%。基于大量未被滿(mǎn)足的患者需求，預(yù)計(jì)戈舍瑞林微球制劑將擁有廣闊的市場(chǎng)前景。

巨大的市場(chǎng)需求的背后，是中國(guó)前列腺癌患者能享受更好的治療方案。截至目前，前列腺癌是中國(guó)男性泌尿生殖系統(tǒng)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，給中國(guó)男性健康帶來(lái)嚴(yán)重威脅。中國(guó)前列腺癌患者的五年生存率約為66.4%，相較于發(fā)達(dá)國(guó)家地區(qū)患者 95%以上的五年生存率仍不理想。業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，只有社會(huì)各方的共同努力，才能真正提高中國(guó)前列腺癌患者的生存質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)臨床治愈。

好消息是：隨著戈舍瑞林微球制劑的獲批上市，將有利于開(kāi)展國(guó)內(nèi)臨床科研，積累更多中國(guó)患者的數(shù)據(jù)，加速產(chǎn)品更新迭代，實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)化替代，造福更多的中國(guó)患者。

注射用戈舍瑞林微球是一款從關(guān)鍵輔料到制劑均為國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的微球產(chǎn)品，打破了進(jìn)口戈舍瑞林植入劑的壟斷地位，標(biāo)志著我國(guó)微球制造從制備工藝、生產(chǎn)設(shè)備、功能性輔料都不再依賴(lài)國(guó)外企業(yè)，實(shí)現(xiàn)“全鏈條”的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新，持續(xù)為患者提供優(yōu)質(zhì)用藥保障。

作為全球唯一的戈舍瑞林微球，“百拓維”加入前列腺癌藥物治療的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)之中，近百億市場(chǎng)有望擴(kuò)容。但最終不管鹿死誰(shuí)手，業(yè)界都希望能惠及更多患者，為臨床治療帶來(lái)性?xún)r(jià)比更好的選擇。

作者丨雷公

編輯 | 江蕓 賈亭

運(yùn)營(yíng) | 朱穎

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