伊布替尼2020年銷售近百億美元

 

6年前，艾伯維公司獲得伊布替尼美國市場開發(fā)權時，可能沒想到后來的激烈場面。

2021年4月28日，百濟神州發(fā)布公告稱，在治療成年復發(fā)或難治性慢性淋巴細胞白血病、小淋巴細胞淋巴瘤方向，其BTK抑制劑澤布替尼與伊布替尼進行了頭對頭的全球III期臨床試驗，中期分析取得了積極結果。

同一天，諾誠健華聯(lián)合創(chuàng)始人施一公在公開場合宣傳自家產品：我們設計出世界上最好的抗擊淋巴瘤藥物分子，BTK抑制劑奧布替尼。

4月25日，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告，SHR1459獲批進入臨床，這是一款BTK選擇性小分子抑制劑。

新興黑馬、老牌巨頭，不約而同下場競爭BTK這一靶點。為什么？

 

BTK，一種酪氨酸激酶，是B淋巴細胞受體信號通路的關鍵組成部分，參與B淋巴細胞的發(fā)育、成熟、增殖和凋亡。一旦淋巴B細胞發(fā)生癌變，BTK也會異常活躍。

而BTK抑制劑可以阻斷B淋巴細胞受體信號通路，從而控制BTK的異常表達，抑制淋巴癌細胞的生長——簡單來說，是治療淋巴癌的特效藥。

在血液類腫瘤中，淋巴癌發(fā)病率位居第一，遠遠高于白血病。淋巴癌可分為霍奇金淋巴癌和非霍奇金淋巴癌兩大類。前者發(fā)病率較低，且治愈率較高，后者則占所有淋巴癌的91%。

伊布替尼2013年在美國上市，2017年在中國獲批，作為全球第一款BTK抑制劑，艾伯維本打算將其打造成修美樂之后的第二個“藥王”。為此，艾伯維將其專利從通常的20年延長到了29年，直到2036年專利才會到期。

好景不長，禮來、百濟神州、諾誠健華等開啟了圍攻狙擊模式。大家都號稱自己的產品是best-in-class，紛紛拿伊布替尼做對比。

這顯然是沒有拿“準藥王”放在眼里。

01 市場空間巨大的獨家品種

B細胞淋巴瘤是BTK抑制劑的主要適應癥，這是非霍奇金淋巴瘤的一種，占整個淋巴瘤的約70%。

根據(jù)國際癌癥研究機構公布的最新數(shù)據(jù)，2020年全球新發(fā)病的非霍奇金淋巴瘤患者有54萬人，列新發(fā)病例數(shù)前10位。在中國，每年約有10萬名新發(fā)淋巴瘤患者，是增長率最快的惡性腫瘤之一。2014年，中國淋巴瘤的確診發(fā)病率為5.94/10萬，患者約8萬人。

2013年11月13日，伊布替尼在美國獲批上市，用于治療套細胞淋巴瘤，該適應癥僅占到所有非霍奇金淋巴瘤的6%。不過，隨后兩年，伊布替尼在美國相繼獲批了慢性淋巴細胞性白血病、華氏巨球蛋白血癥兩個適應癥，適用面大大拓寬。

上市后的頭3年，伊布替尼幾乎每年的銷售額都翻番，2016年銷售額增速更是高達210%，全球賣出了28.31億美元。艾伯維也開始與伊布替尼的獨家經銷商強生合作，由后者負責美國之外的其他市場。

2018年，艾伯維的“藥王”修美樂專利到期，曾經每年接近200億美元的銷售額急需尋找繼任者，伊布替尼被寄予厚望。

然而，一個核心缺陷，讓很多競爭對手嗅到了機會。

2019年12月，國際醫(yī)學期刊《Blood》雜志上發(fā)表了一篇論文：伊布替尼的毒性機制將導致心血管不良事件的發(fā)生，尤其是心房纖顫和高血壓。在使用伊布替尼期間，患者出現(xiàn)新的或惡化的高血壓相當常見，累積發(fā)生率高達78%。

 

對于伊布替尼的不良反應，中國國內也有不少研究。《中國腫瘤臨床雜志》曾刊載一篇論文，患者使用澤布替尼常發(fā)生出血、感染、房顫、腹瀉、關節(jié)痛、高血壓等8種常見的不良反應，比較嚴重的是感染和腹瀉。在復發(fā)性難治患者當中，感染的比例達52%。腹瀉發(fā)生率高達50%。論文分析稱：這種情況可能與伊布替尼的“脫靶效應”有關。

 

施一公曾公開表示：“伊布替尼的缺憾在于不夠專一。同時進攻20多個脫靶的蛋白酶，會產生很多副作用，病人吃了會很難受”。

發(fā)生脫靶效應的原因，其實是伊布替尼的“先天不足”。、

02 歪打正著但留下空白

BTK是“Bruton's Tyrosine Kinase”的首字母縮寫，中文名為布魯頓氏酪氨酸激酶。最早是由兒科醫(yī)生歐格登·布魯頓發(fā)現(xiàn)的。

1952年，一位年僅8歲的孩子一次又一次被鏈球菌感染，原因不詳。通過仔細核查，布魯頓發(fā)現(xiàn)患兒的血清里缺乏一類丙種免疫球蛋白。上個世紀90年代，有科研人員成功分離出一種編碼酪氨酸激酶的基因，如果該基因發(fā)生突變，就會導致B淋巴細胞缺失，進而造成丙種免疫球蛋白缺乏。為了紀念布魯頓醫(yī)生的發(fā)現(xiàn)，這一突變被命名為BTK。

2007年，基因檢測公司Celera Genomics的華人科學家潘崢嬰發(fā)表了伊布替尼的研發(fā)過程。這款藥物最初被用來治療類風濕性關節(jié)炎，但是以共價鍵結合BTK的方式。

共價化合物一旦脫靶結合到正常蛋白之上，就可能引起嚴重的副作用。

Celera公司難以找到安全與療效之間的平衡點，便將伊布替尼等新藥打包出售，Pharmacyclics公司接手了伊布替尼。此后強生和艾伯維相繼入局，才把這款藥物打造成重磅單品。

但是，無論是強生還是艾伯維，都沒有徹底解決脫靶的問題。伊布替尼在抑制BTK靶點的同時，還能抑制同是TEC家族的EGFR、JAK3、HER2等信號通路蛋白，從而引發(fā)一些副作用。對此，百濟神州高級副總裁王志偉就指出：“由于是全球首個BTK抑制劑，研究團隊并沒有太多時間去研究分子和靶點的最佳狀態(tài)，這就給后來者留下一個空白。”

這一致命缺陷，終于招致日后的圍攻。

2015年12月，阿斯利康宣布，以40億美元收購Acerta Pharma公司55%的股權。阿斯利康看中的，正是Acerta公司的BTK抑制劑阿卡替尼。

隨后，阿卡替尼成功在美國上市，成為全球第二款BTK抑制劑。更關鍵的是，阿卡替尼在一定程度上克服了伊布替尼的脫靶副作用和耐藥性。

2019年，禮來以80億美元收購了Loxo Oncology公司，獲得了大批新藥。其中，最關鍵的就有新一代BTK抑制劑“LOXO-305”，并在之后獲得了FDA的孤兒藥資格。

百濟神州和諾誠健華也在伊布替尼的基礎上進行了深入研究，使各自產品對BTK靶點的抑制作用更加“專一”。2019年11月，百濟神州的澤布替尼率先在美國上市，2020年6月在中國上市；諾誠健華的奧布替尼則在2020年底被國家藥監(jiān)局批準上市。

從一大批臨床研究中，就能看出各家磨刀霍霍向伊布替尼的騰騰殺氣。

03 對手逐個比拼緊追不舍

2020年12月，禮來公布了一項“以一敵三”的頭對頭比較研究計劃。針對復發(fā)性難治性套細胞淋巴瘤（MCL）二線治療的有效性及耐受性，禮來將LOXO-305與已經上市的伊布替尼、阿卡替尼、澤布替尼三款BTK抑制劑進行比較。

頭對頭試驗，就是與臨床已使用的藥物進行安全性、有效性的對照。如果挑戰(zhàn)成功，就有可能成為新的治療方案。

除了禮來，阿斯利康、百濟神州也都在做與伊布替尼的頭對頭臨床試驗。

2021年1月25日，阿斯利康發(fā)布一項試驗結果，在針對“既往接受過治療的慢性淋巴細胞白血病(CLL)成年患者”的頭對頭III期臨床試驗中，阿卡替尼達到了臨床主要終點，安全性達到了次要終點，并且房顫發(fā)生在統(tǒng)計學上比伊布替尼顯著降低。

4月28日，百濟神州發(fā)布公告稱，在治療成年復發(fā)或難治性慢性淋巴細胞白血病、小淋巴細胞淋巴瘤方向，澤布替尼在頭對頭試驗的中期分析中，取得了積極結果。

醫(yī)藥行業(yè)難得一見的“群英戰(zhàn)呂布”，竟在伊布替尼身上出現(xiàn)了。

要知道，頭對頭試驗，需要對產品有足夠的信心，以及足夠多的資金支持。一旦失敗，除了要付出幾百個患者3到4年用量的藥物、花費數(shù)億美元，更重要的是，失敗的藥物很可能失去市場競爭力。

寧愿冒著巨大的失敗風險，也要一決高下，難道伊布替尼就這么好欺負？

事實上，在對手環(huán)伺之中，艾伯維和強生一路護送伊布替尼，真的在朝著“藥王”方向邁進。

2020年，伊布替尼的全球銷售額為94.42億美元，緊隨修美樂、默沙東的K藥，以及百時美施貴寶的免疫調節(jié)藥來那度胺，是全球第四大暢銷藥。其中，艾伯維在美國賣出53.14億美元，強生在全球其他地區(qū)賣了41.28億美元。

 

伊布替尼的先發(fā)優(yōu)勢非常明顯。作為對比的是，阿斯利康的阿卡替尼2020年銷售額僅為5.22億美元，只是伊布替尼的零頭。而在2019年就進入美國市場的百濟神州澤布替尼，去年全球銷售額只有4170萬美元。

有時候，藥品療效好，并不意味著能賣得好，BTK抑制劑、PD-1等領域都出現(xiàn)了這種情況。

04 更多對手即將涌來

澤布替尼雖無近憂，但有遠慮。

4月7日，先聲藥業(yè)遞交了中國首個伊布替尼仿制藥的上市申請。另外，恒瑞醫(yī)藥、人福醫(yī)藥、浙江導明醫(yī)藥等9家BTK新藥目前都進入了臨床試驗階段，海思科制藥、上海海雁制藥等8家BTK藥物已經獲批或申報臨床。

據(jù)不完全統(tǒng)計，國際市場上也有至少15個BTK藥物處于臨床試驗階段，伊布替尼將面臨越來越多的挑戰(zhàn)。

在中國，伊布替尼不得不放下身段，擁抱醫(yī)保。

2017年8月，西安楊森引進伊布替尼來到中國，2018年就通過價格談判進入了國家醫(yī)保，降價65%，醫(yī)保支付標準為每粒189元（140mg規(guī)格）。在醫(yī)保報銷之后，患者每天的治療費用在230元到300元左右。

進入醫(yī)保之后，伊布替尼開始放量，國家衛(wèi)健委副主任曾益在2019年8月22日的國務院政策例行吹風會上表示：15種抗癌藥在2019年半年的采購量超過了2018年，其中伊布替尼的采購量是2018年全年采購量的18倍。

 

2020年，繼伊布替尼之后，百濟神州的澤布替尼也進入了國家醫(yī)保，成為醫(yī)保目錄里第二款BTK抑制劑。

相比于伊布替尼，澤布替尼的價格更便宜，醫(yī)保報銷后，患者每月自付僅需3600元左右。

2020年底上市的奧布替尼目前尚未納入醫(yī)保，諾誠健華選擇了走商保支付的路線，截至2021年1月底，該藥品已經被納入紹興、杭州、廣州、丹東、徐州等地方商保目錄。

除了價格上的競爭，阿卡替尼、澤布替尼都相繼開展了治療新冠肺炎的臨床研究，試圖拓展新的適應癥。目前來看，上市的BTK抑制劑適應癥都集中在腫瘤治療領域，自身免疫疾病的適應癥仍在探索之中。

即使“頭對頭”成功了，后來者真的就能把伊布替尼挑落馬下？

諾誠健華已經宣布，將用上市募集資金凈額的一半，也就是10億港元用于奧布替尼的臨床試驗、注冊申請及商業(yè)推廣等工作。而在科創(chuàng)板的招股說明書中，百濟神州披露，截至2020年9月末，澤布替尼近四年累計投入研發(fā)金額已經高達33.77億元。

伊布替尼目前仍是江湖老大，想要真正圍剿“大哥”，還有很長的路要走。

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文丨大衛(wèi)