11月13日，蘇州大學陳衛昌、石通國等在期刊《Cell Death Discovery》上發表題為“HES1 promotes aerobic glycolysis and cancer progression of colorectal cancer via IGF2BP2-mediated GLUT1 m6A modification”的研究論文，研究證實，HES1在結直腸癌（CRC）患者中過表達，并與惡性行為有關。此外，HES1敲低通過以IGF2BP2依賴性方式降低m6A修飾的GLUT1 mRNA的穩定性來抑制CRC細胞的增殖、轉移和有氧糖酵解。因此，HES1/IGF2BP2/GLUT1軸介導的有氧糖酵解的治療干預可能是阻止CRC進展和轉移的新策略。

https://www.nature.com/articles/s41420-023-01707-4#Abs1

研究背景

 01 

結直腸癌（CRC）是一種常見的消化道惡性腫瘤，嚴重威脅著人類的生命和健康。根據癌癥統計分析，中國將有超過59,000例新發結直腸癌病例。CRC的晚期診斷和高轉移率是導致死亡的主要原因。盡管多學科治療和靶向免疫治療等治療取得了進展，但CRC患者的5年總生存率仍然很低。因此，深入研究CRC進展的分子機制有望改善CRC患者的預后。

代謝重編程是癌細胞的一個重要標志。有氧糖酵解是一種現象，即使在常氧環境中，腫瘤細胞也喜歡通過消耗大量葡萄糖來滿足其能量需求，同時產生乳酸。糖酵解增強主要是由于腫瘤細胞中糖酵解相關基因的表達或活性增加。例如，葡萄糖轉運蛋白1（GLUT1），顧名思義，將葡萄糖轉運到細胞質中，啟動糖酵解。研究表明，GLUT1在各種類型的腫瘤組織中高表達，并且與不良的臨床結局有關。大量證據表明，異常的糖酵解水平會促進癌細胞的增殖和轉移，但調節有氧糖酵解的分子機制尚未闡明。

作為轉錄因子，毛茸茸的分裂同源物-1（HES1）是螺旋-環-螺旋結構蛋白家族的重要成員之一，在細胞分化、增殖等生理過程中起著關鍵作用。在病理學上，HES1在胰腺癌、結直腸癌和非小細胞肺癌等多種癌癥中高表達，這些癌癥與不良結局相關。Li等人指出，在三陰性乳腺癌中，HES1通過轉錄激活Slug表達調節乳腺癌干細胞（BCSC）自我更新、BCSC群體和癌細胞增殖。此外，HES1過表達通過促進上皮-間充質轉化（EMT）和誘導ABC轉運蛋白基因（包括ABCC1、ABCC2和P-gp1）的表達，增強了CRC對5-氟尿嘧啶的化療耐藥性。上述研究結果表明，HES1對腫瘤進展具有重要作用。然而，HES1在CRC中的作用和潛在的分子機制仍不明確。

研究進展

 02 

我們使用 GEO 和 TCGA 數據集研究了 CRC 患者組織樣本中 HES1 的 mRNA 表達。結果顯示，HES1在CRC腫瘤組織中高表達（圖1A）。隨后，我們通過 IHC 測定檢查了我們隊列中 CRC 患者標本中 HES1 的蛋白表達。如圖1B、C所示，與相應的正常癌旁組織相比，腫瘤組織中HES1的蛋白水平顯著升高。此外，還研究了結直腸癌患者HES1表達與臨床病理特征的關系。晚期（III期和IV期）結直腸癌患者的HES1水平遠高于早期（I.期和II.期）患者。此外，與無淋巴結轉移的患者相比，有淋巴結轉移的CRC患者的HES1水平更高。重要的是，HES1高表達的CRC患者的預后較差（圖1D）。此外，我們觀察到大多數CRC細胞系（HCT8、HCT116和HT29）中的HES1表達明顯高于結腸上皮細胞系NCM-460中的表達（圖1E，F）。基于這些結果，HES1 在 CRC 患者和 CRC 細胞系中的表達均增加，并且 HES1 表達的增加與 CRC 的進展有關。

HES1 在 CRC 組織中高表達，與 CRC 患者的不良預后呈正相關。

研究結果

 03 

本研究，我們發現HES1在CRC組織中的表達明顯高于鄰近正常組織。此外，HES1 高表達與 CRC 患者的生存率低相關。HES1敲低在體外和體內均顯著抑制細胞生長和轉移。此外，HES1 的沉默抑制了 CRC 細胞的有氧糖酵解。機制研究表明，HES1敲低降低了結直腸癌細胞中需氧糖酵解的關鍵基因GLUT1的表達。GLUT1過表達消除了HES1敲低對細胞需氧糖酵解、增殖、遷移和侵襲的影響。ChIP-PCR和雙熒光素酶報告基因檢測結果顯示，HES1直接結合IGF2BP2啟動子，促進IGF2BP2表達。此外，我們的數據表明，IGF2BP2識別并結合了GLUT1 mRNA中的m6A位點，并增強了其穩定性。

圖形摘要

綜上所述，HES1通過IGF2BP2依賴性方式增強m6A修飾的GLUT1 mRNA的穩定性，對CRC有氧糖酵解和進展具有顯著的促進作用，可能成為治療人類CRC的可行治療靶點。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41420-023-01707-4#Abs1