導讀：隨著免疫檢查點抑制劑和過繼細胞療法的發展和監管批準，癌癥免疫治療在過去幾十年中經歷了深刻的變革。最近，治療性癌癥疫苗通過激發針對腫瘤抗原(包括腫瘤相關抗原和腫瘤特異性抗原)的新生T細胞反應顯示出前景。

近日，上海同濟大學董春燕教授與Cao Wanlu教授團隊在期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上發表了題為“Therapeutic cancer vaccines: advancements, challenges, and prospects”的重要綜述，研究團隊在這篇綜述中概述了癌癥疫苗的現狀，抗原選擇的范圍，抗原遞送系統的發展，有效抗原呈遞背后的戰略細微差別，開創了癌癥疫苗的設計。此外，本文從腫瘤特異性免疫原性和抗腫瘤療效評估兩個方面闡述了臨床試驗的現狀和策略。

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01674-3

研究背景

惡性腫瘤是導致死亡的主要原因，克服惡性腫瘤對于提高全球預期壽命至關重要。據估計，2020年新發癌癥病例達1930萬例，癌癥相關死亡人數約為1000萬例，這一數字令人震驚，突顯了這一挑戰的緊迫性。包括手術干預、放療和化療在內的傳統癌癥療法毒性大，適用性有限，因此迫切需要開發更有效的癌癥治療方法。目前的相關研究表明，癌癥進展與"癌癥免疫編輯"高度相關。這種動態的相互作用表明，免疫系統能夠通過識別突變的致癌基因或培養有利于腫瘤增殖的免疫抑制微環境來清除新生的癌細胞。因此，癌細胞的命運是由免疫系統內部的微妙平衡決定的。

近年來，免疫治療在對抗癌癥中占據了中心地位。包括免疫檢查點抑制劑(ICIs)、溶瘤病毒和嵌合抗原受體- t細胞療法在內的幾種新型免疫療法已被批準用于臨床。自2011年美國食品藥品監督管理局(FDA)首次批準細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4抗體以來，ICI已成為最有前景的免疫治療類型。據統計數據，雖然43%的癌癥患者符合ICI的使用適應癥，但只有12%的患者從治療中獲益。因此，探索新的免疫治療方法，包括治療性癌癥疫苗，越來越受到人們的關注。

進展

新抗原疫苗有望刺激細胞毒性T細胞產生有效的抗腫瘤應答。2014-2015年，多個團隊先后利用MS和WES/RNA-seq技術鑒定出新抗原，并有效治療了轉移性膽管癌和晚期黑色素瘤患者，為腫瘤個性化免疫治療的發展奠定了基礎框架。基于mRNA的新抗原疫苗首次在人體的應用有效抑制了黑色素瘤復發，從而使患者獲得了持續的無進展生存期(PFS)。同樣，一項早期研究表明，免疫接種在高危黑色素瘤患者中誘導了多功能抗原特異性T細胞。隨后，最近的幾項研究表明其具有良好的免疫原性和臨床結局，特別是在ICI的幫助下。NEO-PV-01是一種由多達20個新抗原組成的長肽癌癥疫苗，與納武利尤單抗(Nivolumab)聯用后，在NSCLC、黑色素瘤或膀胱癌患者中誘導了細胞毒性新抗原特異性T細胞。這些活化的T細胞負責啟動對腫瘤細胞的破壞。最近，一種正在研究中的個體化mRNA癌癥疫苗mRNA與帕博利珠單抗聯用可顯著降低黑色素瘤復發或死亡風險44%，且未顯著增加嚴重副作用的風險，已被FDA授予突破性療法認定。相關研究顯示，雖然患者接種新抗原后會出現復發，但使用ICI可控制病變進展，提示新抗原接種與ICI治療之間存在協同作用。

挑戰

微小殘留病患者受生產流水線時間的影響較小，抑制腫瘤的免疫機制尚未完全建立，可能更適合疫苗應用。設計最優的給藥平臺、選擇最優的聯合治療方案、避免免疫逃逸和誘導強大的T細胞免疫應答仍然是一個挑戰，這些將在接下來的綜述中全面解決。

雖然接種疫苗后發現抗腫瘤效應細胞增加，但在小規模人群中僅實現了有限的臨床獲益。以下部分將重點討論目前與癌癥疫苗相關的臨床挑戰。

由于人體免疫系統的復雜性和TME的復雜性，研究免疫細胞與腫瘤之間的相互作用，以及評估抗腫瘤治療后免疫細胞表型和功能的變化是一個巨大的挑戰。

腫瘤細胞和免疫抑制細胞在腫瘤免疫微環境中的作用

癌癥疫苗的生產是一個重大挑戰。共享抗原癌癥疫苗可以批量生產，隨時可以使用，減少生產時間和成本。由于每一種個體化新抗原疫苗都被視為獨立的藥物，因此需要快速生產、可擴展性和成本控制，以實現快速臨床應用。這與專注于批量升級的傳統藥物開發方法不同。因此，采用合成疫苗技術，通過簡單、穩健、不變且符合GMP的流程，促進快速且具有成本效益的生產，對于解決這些復雜性至關重要。生產過程的完全數字化、生產質量控制的平臺化、生產工廠的模塊化、生產硬件的智能化都是很好的解決方案。需要更好地協調生產和制備的每個方面，自動化管理跟蹤每個步驟，并加速整個疫苗制備。這些進展使得大規模并行小型化生產線的創建成為可能，并顯著提高了癌癥疫苗臨床應用的整體效率和可及性。

前景

治療性腫瘤疫苗臨床療效的未來進展集中在幾個關鍵領域，包括確定免疫原性新抗原、優化載體和遞送平臺、克服免疫抑制性TME。下一代測序、增強的計算能力和先進的算法顯著地使鑒定高免疫原性新抗原成為可能。正在進行的研究致力于改進疫苗技術，包括探索不同的表達形式，改進共同刺激成分，并確定合適的主要加強方法。最佳選擇遞送系統對于增強抗原免疫原性和促進抗原和激活信號進入APC至關重要。戰略性地結合免疫檢查點抑制劑和其他治療方案是另一個探索途徑。這些聯合方法可以抵消TME的免疫抑制環境，減輕免疫治療耐藥性的發展。然而，聯合療法的精確組成，以及它們的順序和劑量，需要進一步的研究和改進。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01674-3