導讀：由于腫瘤異質性，準確預測結直腸癌（CRC）和結直腸癌肝轉移（CRLM）對個體化化療反應的方法仍然有限。

11月16日，中國醫學科學院北京協和醫學院、先進醫用材料與器件國家重點實驗室聯合南京醫科大學第一附屬醫院學者共同在Advanced Science上發表題為“Prediction of Clinical Precision Chemotherapy by Patient-Derived 3D Bioprinting Models of Colorectal Cancer and Its Liver Metastases”的研究論文，在這項研究中，我們應用3DP技術建立了患者來源的CRC和CRLM模型，并證明了3DP腫瘤模型保持了其母體腫瘤的特定生物標志物和特征突變譜。藥物檢測顯示腫瘤異質性明顯，包括不同患者之間的腫瘤間異質性以及同一患者原發性和成對轉移性腫瘤之間的異質性。我們將CRLM 3DP模型的藥物反應數據與患者新輔助化療（NAC）后的臨床結果相關聯，并證明3DP癌癥模型可以成為癌癥個體化治療的可靠和高效的平臺。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202304460

研究背景

結直腸癌（CRC）是一種致命的癌癥，在世界范圍內致死率很高。每年，大約有 200 萬人患有這種癌癥，有近 900,000 例與結直腸癌相關的死亡。由于早期診斷的局限性，大量患者在診斷時處于晚期。這些患者中近 20% 存在肝轉移（CRLM）。肝轉移是結直腸癌中最常見的轉移形式，也是結直腸癌患者死亡的主要原因。

近年來，隨著早期篩查的發現以及手術、放療、化療、靶向治療等治療方法的不斷改進，結直腸癌患者的整體生存率較過去有了很大提高。5-氟尿嘧啶 （5-FU） 聯合奧沙利鉑或伊立替康 （CPT-11） 的全身化療在結直腸癌的輔助治療中一直發揮著關鍵作用，可提高切除結直腸癌患者的生存率。對于CRLM患者，手術切除被認為是首選的治療方式，與全身化療聯合使用時，可能為患者提供更好的生存獲益。然而，結直腸癌具有高度的異質性，化療療效仍然有限。因此，個體化治療計劃，特別是對于轉移性結直腸癌患者，變得越來越重要和緊迫。不幸的是，鑒于轉移后腫瘤內的異質性，加上腫瘤的明顯個體異質性，個體化化療藥物的選擇仍然是一個棘手的問題。臨床實踐中仍然缺乏高效、準確的藥物篩選模型。

晚期癌癥患者的異質性被認為是癌癥藥物治療失敗的主要原因。在眾多現有的個體化治療方案中選擇敏感藥物對腫瘤學家來說是一個挑戰。隨著3DP技術的發展，3DP建立腫瘤模型在癌癥研究中具有廣闊的前景，特別是在個性化癌癥治療方面。迄今為止，口腔癌、乳腺癌、結直腸癌和肺癌的相關研究表明，3DP技術可以成為研究腫瘤發展的新平臺，并顯示出顯著加速癌癥研究的潛力。

研究進展

本研究，我們采用高精度生物打印機成功建立了CRC和CRLM的患者衍生個性化模型。值得一提的是，這是通過3D生物技術建立患者來源的CRC/CRLM腫瘤模型的開創性成就，成功率高達93.0%。從外科手術到3DP腫瘤模型的生物打印，整個工作流程不到2小時。我們的研究結果強調了原發性腫瘤細胞在3D生物墨水配置中的良好活力，以及它們在開始體外治療之前的出色活性。

我們的研究表明，3DP模型中的原發性腫瘤細胞具有生成3D結構的能力，包括封閉的空腔和固體結構（圖1C和4C）。這種現象可能與親本腫瘤的組織形態學特征相對應;然而，為了牢固地建立這種聯系，需要更廣泛的樣本量。由于這種特定生物墨水具有出色的可印刷性和生物打印機的精確性，3DP 模型中的腫瘤體積表現出最小的變化和均勻的分布，從而具有出色的可重復性。與PDTO相比，PDTO在構建方法和類器官大小方面表現出很大的差異，并且缺乏標準化的協議，導致大量的勞動力和材料費用，3DP腫瘤模型具有明顯的優勢。這些優勢包括其成本效益、高效的建模過程、更高的成功率、維持細胞活力的能力以及減少手術所需的時間。此外，3DP技術可用于創建多樣化的細胞模型，在體外準確組裝免疫微環境，從而使3DP腫瘤模型在個體化藥物預測和癌癥研究中更具前景。

1C：將 CRC 3DP 模型與相應的類器官和親本腫瘤進行比較的 HE 染色。

4C：CRLM 3DP 模型、相應類器官和親本腫瘤的 HE 染色。

研究結論

總之，我們已經成功地為CRC/CRLM患者建立了3DP腫瘤模型，據我們所知，這是以前沒有報道過的。我們證明了該模型可以保持原始腫瘤的生物學和遺傳特征，重要的是，考慮到顯著的腫瘤異質性，我們發現 CRLM 患者的臨床結果與個體 3DP 腫瘤模型藥物敏感性測試之間存在顯著相關性。下一代個體化治療可能涉及更精確的醫學模型，這需要將患者群體的異質性納入診斷-治療級聯的每一步。雖然包括CRLM在內的晚期惡性腫瘤的個體化治療目前相對模糊，但我們的研究結果表明，患者來源的癌癥3DP模型有可能成為增強癌癥精準治療和加速新藥臨床開發的平臺。然而，鑒于我們研究中的樣本量相對較小，需要進一步的研究在更大的患者群體中測試這種方法。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202304460