“能不能把我的角膜，移植給我的孩子？”在武漢協(xié)和醫(yī)院，等不到角膜移植的患者家長，甚至提出了這樣的請求。

沒有哪個醫(yī)生敢這樣做。該院眼科主任，全國角膜病專家張明昌教授介紹，角膜不像腎，摘掉一個腎，剩下那一個還能發(fā)揮正常生物學功能，但角膜不行。如果把眼睛比作照相機，角膜就相當于鏡頭。不能以損害一個人的視力為代價，來恢復另一個人的視力。

即使病人和家屬再著急，目前張明昌教授除了讓他們繼續(xù)等待，別無他法。武漢協(xié)和每年開展的角膜移植手術大約100多臺，但排隊的病人是手術量的三四倍，大家都在等角膜供體。

公開數(shù)據(jù)顯示，角膜盲是僅次于白內(nèi)障的第二大致盲性眼病。角膜病患者如得不到有效的治療，角膜可能出現(xiàn)潰瘍、穿孔或角膜白斑，導致失明。在我國，因角膜病致盲的患者約有400～500萬人，并且這一數(shù)字以每年10萬的速度在增加。其中大部分的角膜盲病患者需要通過角膜移植手術才能復明，但每年國內(nèi)開展的角膜移植術僅有八千至一萬例左右。

缺少供體，是角膜移植術最大的困境。由于多方面因素，我國各地眼庫的角膜來源稀缺，大量患者只能被動地等待捐獻。

由于人們的觀念問題，以及相關制度和保障的滯后，使得國內(nèi)角膜捐獻的情況非常不如人意。“即使有部分志愿者生前愿意捐獻，但他去世以后，家里人商量來討論去，意見不統(tǒng)一，很多捐獻最終就不能夠達成意愿。”張明昌教授說。

盡管已有人工角膜投入臨床使用，但人工角膜也并非最佳替代方案。曾有專家指出，所有人工角膜都有一系列問題，即遠期可能出現(xiàn)人工角膜與接受移植手術的病人角膜接口處漏水、術后移植片融解、移植免疫排斥反應、術后視力不佳甚至角膜穿孔、眼球摘除等。

讓數(shù)以百萬計的角膜盲患者復明，還有沒有別的辦法？不移植新的角膜，而是嘗試修復病變損壞的角膜，這條路可行嗎？

最近，一項曾發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》和《眼科學》期刊上的新技術——AE-101細胞注射療法，計劃開始在國內(nèi)開發(fā)。該療法采用培養(yǎng)人角膜內(nèi)皮細胞（hCECs）輔以Rho激酶（ROCK）抑制劑，治療角膜內(nèi)皮功能障礙。研究結(jié)果顯示，該細胞療法可有效恢復角膜內(nèi)皮功能障礙患者的角膜內(nèi)皮功能和視力，且術后5年內(nèi)沒有嚴重治療相關不良反應。

據(jù)不完全統(tǒng)計，在中國角膜內(nèi)皮功能障礙的角膜盲癥患者約有超過100萬例。

全國角膜病專家、溫州醫(yī)科大學附屬眼視光醫(yī)院副院長陳蔚教授表示，“如果細胞療法成熟，注射的細胞能夠重新在體外擴增，再輸入患者病眼內(nèi)，將比單純角膜移植更高效的幫助更多患者，并且因為沒有其他異體組織成分，可以降低排斥反應率。”

“僧多粥少”——角膜移植的困境

目前，國內(nèi)需要進行角膜移植的角膜盲主要集中在三類角膜疾病領域，一類是感染性角膜炎，如細菌感染、真菌感染、病毒性角膜炎等；第二類是眼外傷導致的角膜損傷；第三類是角膜變性。如果錯過最佳治療時機或藥物治療無效，將會出現(xiàn)角膜潰爛、穿孔或角膜瘢痕的形成，最終導致視力喪失。

△圖片來自視覺中國

“（角膜盲患者）以青壯年為主，比如一些從事戶外勞動或在危險環(huán)境作業(yè)的建筑工人，角膜外傷相對較多，外傷后會造成感染，導致角膜混濁。”張明昌教授介紹，青壯年作為家庭的重要勞動力，脫盲治療對家庭和社會意義重大，治療的需求也更加急迫。

張明昌教授說，有的患者角膜病灶快要累及全層了，有的患者角膜已經(jīng)穿孔，一旦調(diào)到可供移植的角膜，就搶救性地先給病情危急的患者進行移植手術。“實在沒有就去別的醫(yī)院借。”在武漢，只有協(xié)和、同濟、省人民醫(yī)院等少數(shù)幾家醫(yī)院能做角膜移植，而在全國范圍內(nèi)，能開展角膜移植術的醫(yī)院不到100家。

大多數(shù)患者只能等待，但如果等待過久，感染性角膜病的病情進一步發(fā)展，也會成為移植角膜的不穩(wěn)定因素。 “一些患者實在等不住，就走掉了，去其他醫(yī)院再碰碰運氣。”張明昌教授說。

但是，換一個地方也未必有。比如，到溫州醫(yī)科大學附屬眼視光醫(yī)院求醫(yī)的角膜盲患者，很多都是幾經(jīng)多地輾轉(zhuǎn)。

陳蔚教授透露，溫州眼視光醫(yī)院每年開展的角膜移植術大約有400~450臺左右，來做角膜移植的患者，40%都來自浙江省省外。“東北、新疆、海南，云貴川的都有。”對于一個二線城市的專科三甲醫(yī)院來說，與其他類型的手術相比，這樣的求醫(yī)情況并不多見。

患者一路摸索到溫州求醫(yī)，其中一個重要原因是，眼視光醫(yī)院有一個規(guī)模較大的眼庫。而具有同等規(guī)模眼庫的醫(yī)院，在國內(nèi)不超過20家。

“基本排隊1~2個月就能等到供體。”這個聽起來不算短的等待時間，放到一線城市要拉長幾倍，“通常要等1年，甚至更久。”

即便如此，與年增10萬的角膜盲癥患者群體相比，現(xiàn)在的角膜移植供給，仍然無異于杯水車薪。

供體不足，影響了整個角膜移植生態(tài)圈的發(fā)展。“從角膜移植的收費定價，到眼庫建設，生態(tài)圈存在系統(tǒng)缺陷，從而影響到了角膜移植的整個隊伍。”陳蔚教授透露，因為手術少，加之學習周期較長，醫(yī)生掌握這一技能也并不容易。現(xiàn)在能開展角膜移植的醫(yī)生不多，全國大概不超過100位。

除了供體材料的短缺，角膜移植術的效果，也無法保證萬無一失。

事實上，近10年來，角膜移植術已有突破性的進展。在之前，角膜移植術大多是傳統(tǒng)意義上的全層（穿透性）角膜移植。如今，已逐漸轉(zhuǎn)化為以成分角膜移植為主的手術，比如板層角膜移植或角膜內(nèi)皮移植。

張明昌教授告訴八點健聞，從近期成功率來說，角膜板層移植和全層移植（穿透移植）的成功率較高，但涉及角膜內(nèi)皮的穿透移植，其成功率比板層移植的成功率低接近20%。至于遠期成功率，盡管角膜移植術應用廣泛，但創(chuàng)傷大，從長期臨床效果來看，更易發(fā)生排斥反應。

“在角膜移植時，未發(fā)生明顯排斥反應的患者，十年之后，植片可能會發(fā)生慢性功能失代償。”這意味著，在約十年之后，一批涉及角膜內(nèi)皮的移植可能會失敗，需要再次修復。

細胞注射療法有望成為“B計劃”

張明昌教授所說的角膜內(nèi)皮疾病，其中的一種是因角膜內(nèi)皮細胞（Corneal Endothelial Cell，CEC）失代償導致的角膜水腫、混濁、視力下降，被稱為大皰性角膜病變。

“大皰性角膜病變”是一種嚴重影響患者生活質(zhì)量的難治眼疾。覆蓋于角膜最內(nèi)層的角膜內(nèi)皮細胞，對于保持角膜組織的含水率和角膜透明度具有關鍵作用。

角膜內(nèi)皮細胞層的結(jié)構(gòu)完整和功能健全是維持角膜透明和正常生理作用的重要因素。健康人的角膜內(nèi)皮細胞（CEC）密度通常超過2000個細胞/平方毫米。但是，人類角膜內(nèi)皮細胞不能再生，一旦因外傷、疾病或內(nèi)眼手術造成角膜內(nèi)皮細胞密度降低到400個細胞/平方毫米，就會發(fā)生角膜內(nèi)皮功能障礙，其表現(xiàn)為角膜水腫，角膜增厚混濁，最終導致視力喪失。

現(xiàn)階段，針對這一疾病，角膜移植是唯一有效的療法。然而，除了上述的障礙，手術引起的角膜結(jié)構(gòu)不規(guī)則，造成角膜移植后的視力有時并不理想。

很早就有眼科專家曾提出，臨床上迫切需要通過再生醫(yī)療技術來解決這一疾病。

在2018年，一篇發(fā)表在頂級醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》上的論文，把這一期待變成了現(xiàn)實。

來自日本京都府立醫(yī)科大學眼科學以及同志社大學生物醫(yī)學工程系的研究人員，在大皰性角膜病變的細胞治療方面取得了突破性進展。

為了尋找新的途徑，日本團隊將取自健康人的角膜內(nèi)皮細胞進行體外培養(yǎng)、增殖，再放入注射液中配制成細胞混懸液（AE-101），注射到患者前房（角膜后方與虹膜、晶狀體之間）中。

△圖片來自ActualEyes網(wǎng)站

第一例治療于2013年12月實施，這也是世界首次進行的培養(yǎng)人類角膜內(nèi)皮細胞移植。到2017年5月，先后共有35名患者接受了這種臨床研究治療。通過對術后已滿2年的11名患者（5男6女，年齡在49－80歲之間）的觀察，結(jié)果顯示，所有接受注射的患者中，注射的細胞全部順利成活，并且角膜都恢復了透明。兩年后，患者視力由術前的0.03~0.4提高到術后平均1.0左右。

此后，研究團隊持續(xù)追蹤和回訪病例。2020年9月1日，進一步研究結(jié)果發(fā)表在眼科學頂級期刊《眼科學》上，新論文再一次介紹了這11名患者的最新情況。

論文顯示，術后5年，10名患者接受該細胞治療的患眼角膜內(nèi)皮功能仍保持正常，同術后2年相比這些患者的視力恢復也保持良好，平均視力持續(xù)穩(wěn)定在1.0左右，同時也沒有發(fā)現(xiàn)與注射治療直接相關的主要不良反應。

這一結(jié)果證實了培養(yǎng)的人角膜內(nèi)皮細胞注射療法在術后5年的安全和有效性。

科學家們認為，AE-101能夠彌補因角膜移植供體短缺的臨床需求，解決角膜移植在供體、技術、可及性上的限制問題。

“每臺角膜移植手術一般都需要一只供體角膜，但由于國內(nèi)供體角膜處于持續(xù)缺乏的狀態(tài)，因此能緩解角膜供應問題的新型治療方法將非常有價值。”一位深耕角膜研究細胞研究的專家告訴八點健聞。

緩解角膜供體不足的困境，還剩最后一道難關

不過，從新療法被證實有效，到投入臨床應用，這中間還有一條很長的路要走。

據(jù)了解，目前AE-101在大中華區(qū)和韓國的權(quán)益已由極目生物公司獲得，下一步將投入進一步的開發(fā)，以用于治療角膜內(nèi)皮功能障礙。

“臨床上期待這一療法可以緩解角膜供體不足的困境，增加治療這一疾病的效率和可及性。”上述專家說。另一方面，專家也希望這個新方法，能給整個醫(yī)療系統(tǒng)、衛(wèi)生經(jīng)濟和患者，增加一個可支付、可選擇的療法。

多位專家向八點健聞表示，如果此療法能夠大幅降低因角膜移植手術帶來的排斥反應、角膜植片移位脫落發(fā)生率、縮短術后使用排斥藥物的時間及減少手術或藥物引起的青光眼、干眼癥等并發(fā)癥的影響，將非常難得。

如何把產(chǎn)品最終運用到臨床，中間還有一些必經(jīng)的路程。例如，批量工業(yè)化生產(chǎn)、保存運送、藥監(jiān)部門的審批和上市等等，這些都是下一步需要逐步解決的課題。

專家繼續(xù)指出，理想的最終產(chǎn)品將呈現(xiàn)為一個“即開即用”的狀態(tài)，角膜內(nèi)皮細胞移植治療會簡化為前房注射。這對于眼科醫(yī)生來說，是一個非常基礎常規(guī)的技術操作。一旦產(chǎn)品完成工業(yè)開發(fā)，將有望打破角膜移植外科手術的壁壘。

李琳｜撰稿

劉冉｜責編

本文首發(fā)于微信公眾號“八點健聞”（ID：HealthInsight）

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