▍來源/賽柏藍(lán)

▍作者/木木

跨國藥企60億重金購入國內(nèi)藥企創(chuàng)新藥

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諾誠健華對外許可奧布替尼部分權(quán)益

7月13日，諾誠健華/渤健宣布兩家公司就BTK抑制劑奧布替尼達(dá)成許可及合作協(xié)議。

根據(jù)協(xié)議條款，渤健將擁有奧布替尼在多發(fā)性硬化領(lǐng)域全球獨家權(quán)利，以及除中國（包括香港、澳門和臺灣）以外區(qū)域內(nèi)的某些自身免疫性疾病領(lǐng)域的獨家權(quán)利，諾誠健華將保留奧布替尼在腫瘤領(lǐng)域的全球獨家權(quán)利，以及某些自身免疫性疾病在中國（包括香港、澳門和臺灣）的獨家權(quán)利。

截圖來源：諾誠健華官網(wǎng)

諾誠健華將獲得1.25億美元首付款，未來有資格獲得最多8.125億美元的潛在臨床開發(fā)里程碑和商業(yè)里程碑付款。諾誠健華還將有資格因合作約定的任何產(chǎn)品潛在未來凈銷售額獲得在百分之十幾范圍內(nèi)從低至高的分層特許權(quán)使用費。

奧布替尼是諾誠健華自主研發(fā)的1類創(chuàng)新藥，是具有高度靶點選擇性的新型BTK抑制劑，用于治療淋巴瘤及自身免疫性疾病。2020年12月25日，奧布替尼獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)/難治慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）、以及復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤（R/R MCL ）兩項適應(yīng)癥。

此外，奧布替尼也正在開發(fā)用于自身免疫性疾病的治療。奧布替尼可透過血腦屏障（BBB），在中樞神經(jīng)系統(tǒng)實現(xiàn)高靶點占有率，具有抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中B細(xì)胞和髓樣細(xì)胞的功能的潛力，有望為所有MS亞型的疾病進展提供有益的臨床價值。

針對疾病的進展，奧布替尼有望為多發(fā)性硬化（MS ）患者提供新的治療選擇以延緩疾病進展。目前正在國內(nèi)開展一項針對復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者（RRMS）的全球II期臨床研究。

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BTK三劍客

B細(xì)胞淋巴瘤是BTK抑制劑的主要適應(yīng)癥，這是非霍奇金淋巴瘤的一種，占整個淋巴瘤的約70%。根據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)公布的最新數(shù)據(jù)，2020年全球新發(fā)病的非霍奇金淋巴瘤患者有54萬人，列新發(fā)病例數(shù)前10位。在中國，每年約有10萬名新發(fā)淋巴瘤患者，是增長率最快的惡性腫瘤之一。2014年，中國淋巴瘤的確診發(fā)病率為5.94/10萬，患者約8萬人。

2013年，美國食藥監(jiān)批準(zhǔn)了首個BTK抑制劑用于治療套細(xì)胞淋巴瘤，但因為在多種B細(xì)胞惡性腫瘤的中表現(xiàn)出色，其適應(yīng)癥迅速擴展到慢性淋巴細(xì)胞白血病、華氏巨球蛋白血癥，邊緣區(qū)淋巴瘤等領(lǐng)域中，BTK抑制劑的出現(xiàn)直接帶來了B細(xì)胞惡性腫瘤無化療治療的概念

奧布替尼是國內(nèi)第三款BTK抑制劑，前兩款為西安楊森引進的伊布替尼和百濟神州自主研發(fā)的澤布替尼，前者于2020年醫(yī)保談判中續(xù)約成功，尚未公布價格，澤布替尼也在2020年醫(yī)保談判中成功進入醫(yī)保目錄，醫(yī)保支付價格為99元/80mg。

百濟神州公布澤布替尼2020年在美銷售額為4170萬美元（約合2.7億人民幣），在其招股說明書中曾預(yù)測，2024年BTK抑制劑的全球市場規(guī)模將達(dá)到164億美元，年復(fù)合增長率22.9%。其中美國市場將達(dá)到101億美元，中國市場將達(dá)到78億人民幣。

Frost& Sullivan于2017年在Evaluate Pharma預(yù)測的基礎(chǔ)上預(yù)計2018年和2019年BTK抑制劑全球市場規(guī)模分別為42億美元和53億美元，然而實際上僅伊布替尼的銷售額在2018年就超過了60億，2019年超過了80億，大幅超出預(yù)期。由此可見，BTK抑制劑市場蘊藏著巨大潛力。

強生和艾伯維共同研發(fā)的伊布替尼是全球首個BTK抑制劑，2017年獲得原國家食藥監(jiān)總局批準(zhǔn)上市。作為首個獲批上市的BTK抑制劑，伊布替尼2020年其全球銷售額為94.42億美元，位列全球藥品銷售榜單第4名/小分子第2名，其銷售潛力仍未到達(dá)其峰值。

4月7日，先聲藥業(yè)遞交了中國首個伊布替尼仿制藥的上市申請。另外，恒瑞醫(yī)藥、人福醫(yī)藥、浙江導(dǎo)明醫(yī)藥等9家BTK新藥目前都進入了臨床試驗階段，海思科制藥、上海海雁制藥等8家BTK藥物已經(jīng)獲批或申報臨床，伊布替尼將面臨越來越多的挑戰(zhàn)。

澤布替尼則頭頂諸多光環(huán)，2019年1月成為首個獲得美國FDA突破性療法認(rèn)定的國產(chǎn)創(chuàng)新藥，2019年11月成為首個被FDA批準(zhǔn)上市的中國本土自主研發(fā)抗癌新藥。百濟神州4月28日發(fā)布公告稱，在治療成年復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血病、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤方向，澤布替尼在頭對頭試驗的中期分析中，取得了積極結(jié)果。

奧布替尼出道雖晚，但表現(xiàn)亦不俗，于2021年6月28日獲得美國FDA授予突破性療法認(rèn)定，用于治療復(fù)發(fā)/難治性套細(xì)胞淋巴瘤。在多種B細(xì)胞淋巴瘤的治療中，作為第二代BTK抑制劑的奧布替尼較傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)療法的副作用更少，患者疾病進展或死亡的概率都出現(xiàn)了大幅度的降低。隨著入局者增加，國產(chǎn)BTK抑制劑競爭預(yù)計更加激烈。

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中國藥企對外許可火爆

在此次渤健和諾誠健華的奧布替尼達(dá)成許可及合作協(xié)議中，渤健研發(fā)負(fù)責(zé)人Alfred Sandrock醫(yī)學(xué)博士稱相信奧布替尼所具有的獨特性，兼具高選擇性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）滲透性，與其他BTK抑制劑相比具有潛在的臨床優(yōu)勢，希望可以改善進展型和復(fù)發(fā)型MS患者的治療效果。諾誠健華聯(lián)合創(chuàng)始人、董事長兼CEO崔霽松博士則認(rèn)為，本次交易有助于推進奧布替尼在多發(fā)性硬化領(lǐng)域的開發(fā)。

合作雙方各取所需，license out（對外許可），可以說是國產(chǎn)創(chuàng)新藥當(dāng)下出海的最優(yōu)解。因為大部分藥企，并不具備直接出海的技能，即海外臨床和商業(yè)化能力。

興業(yè)證券研究院副院長徐佳熹在第三屆全球前沿技術(shù)大會上分析，license out是中國藥企研發(fā)實力得到國際認(rèn)可的體現(xiàn)之一。

從原料藥、低端制劑到高端制劑、me too、me better、my best一步步進階，雖然低水平重復(fù)還比較多，整體創(chuàng)新水平還不是那么高，但崛起之勢已經(jīng)不可避免。他指出，通常能完成license out合作影響因素很多，包括買方公司整體戰(zhàn)略定位、產(chǎn)品差異化、原創(chuàng)性及專利保護等問題有關(guān)，但最關(guān)鍵的還是產(chǎn)品質(zhì)量及研發(fā)實力。

據(jù)華爾街見聞·見智研究所統(tǒng)計，2021年上半年，中國藥企license out藥物數(shù)量超過15個，交易金額排名前五的產(chǎn)品分別來自百濟神州、高誠生物、君實生物、艾力斯和中國生物制藥，交易金額分別為22億美元、11.25億美元、11.1億美元、8.05億美元和5.175億美元。其中l(wèi)icense out金額最高的來自百濟神州出售給諾華的PD-1單抗，總計金額約22億美元。

諾誠健華BTK抑制劑奧布替尼或成國內(nèi)藥企license out費用第四高的產(chǎn)品。

License out的背后，是中國新藥研發(fā)實力逐步得到海外市場認(rèn)可的有力證明。不依賴于國外企業(yè)“輸入”創(chuàng)新藥，中國本土創(chuàng)新型企業(yè)正在致力于提高新藥開發(fā)效率。