羅氏、輝瑞折戟，還有企業(yè)前仆后繼

一款新藥，引發(fā)了全美針對FDA的一輪爭議。

9月初，F(xiàn)DA收到了一封來自美國國會的長信，要求對一款阿爾茨海默癥（AD）藥物的研發(fā)數(shù)據(jù)做出詳細(xì)說明。

美國國會總共列出了35個問題，細(xì)致到了要求FDA提供參與歷次內(nèi)部討論的具體人員名單。

美國國會向FDA征求更多有關(guān)渤健阿爾茨海默癥藥物的研究數(shù)據(jù)

這封信引發(fā)了公眾對FDA的信任危機(jī)，同時也顯示出全世界針對阿爾茨海默癥的無奈：AD被發(fā)現(xiàn)已經(jīng)100年，到現(xiàn)在連發(fā)病原因都沒弄清楚，更別提研發(fā)出一款能治愈藥物了。

今年6月7日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)渤健旗下治療AD的藥物Aducanumab上市。這是2003年以來，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)AD治療新藥上市。

FDA批準(zhǔn)阿爾茨海默癥新藥

資本比任何人都更早地嗅到了異動。消息披露后的首個交易日，渤健股價上漲超過38%，市值達(dá)到600億美元左右。

資本市場歡欣鼓舞，科學(xué)界卻嗤之以鼻。FDA審批通過后，哈佛醫(yī)學(xué)院知名教授艾倫·克塞爾海姆宣布從FDA咨詢委員會辭職，稱這是“FDA做出的最糟糕的批準(zhǔn)決定”；一些美國醫(yī)生也公開表示“絕對不會給患者開這個處方”。

巧合的是，2019年由綠谷制藥研發(fā)的國內(nèi)首個AD藥物“九期一”上市，上市20天銷售額接近2億元，同樣伴隨著鋪天蓋地的學(xué)術(shù)質(zhì)疑。

截至目前，F(xiàn)DA尚未對國會做出回應(yīng)。沒有人敢拍胸脯地保證這款藥“到底有沒有效”，亦如沒有人能言明，人類攻陷阿爾茨海默癥究竟還需要幾個百年。

01 第一個阿爾茨海默病人

“你叫什么名字？”“奧古斯特。”

“你的丈夫叫什么名字？”“我覺得他叫……奧古斯特。”

“請寫下數(shù)字8。”患者寫下了“奧古斯特”四個字。

這是上世紀(jì)初期發(fā)生在德國法蘭克福一家精神病院內(nèi)的對話。提問者是一位名叫愛洛斯·阿爾茨海默的醫(yī)生，與他對話的病人“奧古斯特”因為記憶障礙、胡言亂語被家人送進(jìn)醫(yī)院，并于不久后去世。

奧古斯特去世后，阿爾茨海默解剖了她的尸體，發(fā)現(xiàn)她的“腦體積縮小、重量減輕，腦溝加深、變寬，腦皮質(zhì)萎縮，海馬區(qū)萎縮”。后來，阿爾茨海默在一場科學(xué)會議上展示了他的觀察結(jié)果，這也成為人們對AD癥的最初印象。

患者喪失記憶、言語不清，發(fā)展到后來連走路、吞咽等基本功能都會受到影響，只能臥床不起，這是AD的可怕之處。

由于AD多發(fā)于老年群體，且發(fā)病過程并沒有明顯的癥狀，很容易被人們忽視。這也導(dǎo)致大多數(shù)病人延誤就診，治療變得更加困難。

中國曾有一部關(guān)于AD的紀(jì)錄片《我只認(rèn)識你》。89歲的女主人公“味芳”曾是一名高三化學(xué)教師，28歲時就拿到了上海第一任市長陳毅頒發(fā)的優(yōu)秀教師證書。但患病后，她整個人就像“退化了似的”，丟三落四、脾氣暴躁，不再認(rèn)識回家的路。

圖源：Alzheimer's Disease Facts and Figures Report

像“味芳”這樣的患者，中國有超過3000萬人，我國90%左右的AD患者在家中接受親友照料。長期的生活護(hù)理、醫(yī)療費(fèi)用支出都給個體家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。

花銷之外，照料阿爾茨海默癥患者的壓力更多源自于情緒。數(shù)據(jù)顯示，大約30%至40%的癡呆癥患者的家庭照顧者患有抑郁癥，比同年齡段普通人的抑郁癥發(fā)病率高出3到6倍。

人類戰(zhàn)勝了瘟疫，擊敗了癌癥，但在AD面前毫無還手反抗之力。這也解釋了FDA為什么18年都沒有審批AD藥物。

02 18年來的第一款新藥

針對AD藥物的研發(fā)，失敗率一直高居所有疾病之首。

根據(jù)《科學(xué)美國人》雜志的數(shù)據(jù)，AD藥物研發(fā)的失敗率高達(dá)99.6%，比癌癥藥物研發(fā)的失敗率高出18.6個百分點。

在過去的20多年里，羅氏、強(qiáng)生、輝瑞等在內(nèi)的各大藥企投入數(shù)千億美元，研發(fā)AD治療藥物。能統(tǒng)計到的數(shù)據(jù)顯示，超過320項研究進(jìn)入臨床后失敗，其中40%以上在初期臨床階段失敗。

最要命的是，醫(yī)學(xué)界對AD的成因都沒有定論，僅存在幾種假說，如遺傳假說、膽堿能假說、β-淀粉樣蛋白假說和Tau蛋白假說等，各大藥企都是根據(jù)這些假定的學(xué)說展開藥物研發(fā)。

目前來看，研發(fā)成功率略高的是膽堿能假說。在FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的6類藥品中，大部分是根據(jù)這一假說研制而來的膽堿酯酶抑制劑藥物。

相對來講，另外幾種假說就沒有這么幸運(yùn)了。1990年代初，科學(xué)家曾一度認(rèn)為β-淀粉樣蛋白是導(dǎo)致阿爾茨海默癥的根本原因。大批藥企聞訊后紛紛投身與此，但很不幸，從腫瘤巨頭羅氏到宇宙大藥廠輝瑞，全軍覆沒，無一幸免。

β淀粉樣蛋白到底是AD的一種癥狀，還是致病原因，到現(xiàn)在醫(yī)學(xué)界莫衷一是。

2015年，渤健沿著β淀粉樣蛋白路線，開發(fā)的Aducanumab在早期臨床中取得了一定成果。經(jīng)歷了6年反反復(fù)復(fù)的失敗和懷疑后，Aducanumab終于成功獲批。這是2003年美金剛獲批上市后，近20年來FDA批準(zhǔn)的第一款A(yù)D藥物。

Aducanumab的原理很容易理解：防止患者腦中的β淀粉樣蛋白聚集成斑塊。

但針對這款藥物的質(zhì)疑聲更大。去年11月，F(xiàn)DA外部專家咨詢委員會的評估中，11名成員中有10位明確認(rèn)為現(xiàn)有的證據(jù)不足以證明該藥品有效，另外一位則投了“不確定”票。

藥物的安全性和有效性是困擾阿爾茨海默癥藥物的通病。1993年，F(xiàn)DA曾批準(zhǔn)過一款名為“他克林”的膽堿酯酶抑制劑藥物。但由于其具有很強(qiáng)的肝毒性，最終落寞退市。

中國2019年上市的“九期一”也曾引起不小的爭議，一度因研發(fā)者耿美玉的疑似論文造假陷入風(fēng)波。

03 不能“撒手”的市場

雖然困難重重，但針對AD的研發(fā)從未停止。

去年7月，羅氏與生物技術(shù)公司 UCB Biopharma 達(dá)成協(xié)議，開發(fā)針對AD的Tau抗體藥物，合作金額達(dá)20億美元。羅氏歷經(jīng)數(shù)次失敗依然不氣餒。

尤其是渤健的新藥獲批之后，更多企業(yè)按捺不住急切的心情了。今年6月25日，禮來也發(fā)布了好消息，其AD抗體療法donanemab獲FDA突破性療法認(rèn)證。

就在同一天，百時美施貴寶正式宣布收購了一款Tau蛋白抗體療藥物，開始布局AD的研究。

國內(nèi)玩家也不甘落后。6月29日，先聲藥業(yè)宣布與德國企業(yè)Vivoryon聯(lián)手，開發(fā)和商業(yè)化靶向神經(jīng)毒性淀粉樣蛋白N3pE的AD藥物。8月31日，派格生物提交科創(chuàng)版IPO申請，擬募資22.26億元用于新藥研發(fā)，其中就包括AD藥物。

明知難度很大，為何企業(yè)還是愿意大幅投入資金？已經(jīng)很難說清究竟是患者、藥企、還是資本更盼望研究出AD藥物。

數(shù)據(jù)顯示，2020年全球阿爾茲海默癥患者數(shù)量已超過3400萬。十年后，這一數(shù)字將攀升至3850萬。而我國的阿爾茲海默癥患者數(shù)量居世界第一，在2020年就已達(dá)到1250萬左右，占全球患者總數(shù)的37%左右。

龐大的患者群體，卻沒有相應(yīng)的藥物，這是一個對各路資本都有吸引力的話題。

2013年，丹麥靈北制藥的“美金剛”進(jìn)入中國后，便展現(xiàn)出不俗的實力。目前，其與多奈哌齊的組合成為國內(nèi)AD常用治療手段。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，去年鹽酸美金剛片在國內(nèi)的銷售額突破6.2億元。綠谷制藥的九期一在上市23天后，有傳言說該藥品的銷售額已經(jīng)達(dá)到1.79億元。

根據(jù)ClinicalTrials.gov的數(shù)據(jù)，截至今年年初，共有126個AD臨床試驗正在進(jìn)行。其中，進(jìn)入三期臨床試驗階段有28種藥物。而明星產(chǎn)品PD-1截至今年一季度的全球在研數(shù)量也不過154個。

可以預(yù)見的是，資本加持、需求迫切的背景下，AD或?qū)⒊蔀橄乱粋€被爭搶的熱門賽道之一。只是能不能成？新藥和IPO圈錢到底哪個先到來？只有企業(yè)自己知道了。

文丨古月

設(shè)計丨薄荷

運(yùn)營丨薄荷

每天兩篇深度稿件，解碼醫(yī)藥健康

#阿爾茲海默癥##FDA#