2018年，華大基因CEO尹燁在基因科普書《生命密碼》中提到，平均每個人生來都有“大約7-10組存在缺陷的基因”。一對夫妻，如果恰好有一個缺陷基因是相同的，就有四分之一的幾率生下一個罕見病患兒。

換句話說，地球上的罕見病患者背負了人類進化試錯的“天命”。7000種罕見病是人類醫學面臨的最大挑戰之一。

千百年來，人類不服天命，剛剛過去的2021年，人類有了新的“利刃”：基因療法。這一年是基因編輯技術的里程碑式節點：全球首個人體內CRISPR基因編輯臨床試驗結果安全且有效。

2021年6月27日，生物科技公司Intellia Therapeutics和再生元聯合宣布，治療轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發性神經病（ATTR-PN）的CRISPR基因編輯療法在1期臨床試驗中取得積極結果：所有6名患者的畸形蛋白質水顯著下降。

Intellia Therapeutics公司的創始人，是因CRISPR基因編輯技術獲得2020年諾貝爾化學獎的詹妮弗·杜德娜。這項技術被用在ATTR-PN患者身上，他們罹患一種典型的罕見病，具有遺傳性，傳統的治療方法為肝臟移植。

在全新的療法中，通過靜脈注射全身給藥，可以特異性敲除致病基因。

那么，罕見病的基因療法成熟了嗎？中國的罕見病藥物開發到了什么階段？

從小分子到基因療法時代

80%的罕見病具有遺傳性，因此，生物技術的發展極大決定了罕見病療法的進展。血友病治療史是見證技術變遷的一個典型案例。

血友病治療長期以來人血漿中提取的凝血八因子，這是一種典型的酶替代療法。類似的蛋白質替代療法長期以來是治療“與特定蛋白質功能喪失”相關的罕見病的基石。戈謝病、法布雷病在內的多種罕見病，都是依據這一原理進行治療。

健識局統計發現，在過去的3年里，針對這幾類疾病，國家藥監局批準了至少8款酶替代療法藥物。國內市場上大部分罕見病都是用這種方式進行治療。

健識局據國家藥監局信息、公開資料整理

但是，如今人類有了更先進的手段：從基因層面著手。

多位基因治療領域研究者對健識局表示，基因治療讓人類能夠更細致地從發病機制來根除疾病，“理論上能為絕大部分罕見病提供治療方案”。

目前，美國制藥公司拜瑪林已經針對甲型血友病開發了全球第一款血友病基因療法ValRox。這是一種基于腺相關病毒的基因療法，該藥可通過向患者體內遞送八因子的功能基因，恢復八因子的表達產生。

這種療法的優勢在于：只需要一次治療，就能讓患者重獲表達八因子的基因，讓身體自己產生八因子，不再需要長期注射八因子。

2021年5月，拜瑪林公布了一份長達5年的臨床數據稱，ValRox單次輸注后5年，年均出血率減少95%。該療法先后在2016、2017年拿下了FDA的孤兒藥資格和突破性療法認定。

不過，2020年8月該療法的上市申請遭到FDA拒絕。監管機構擔心其持久性存在問題。因為臨床3期試驗結果表明：患者在接受12個月到18個月治療后，體內的八因子水平有所下降。所以至今ValRox仍未上市。

中國“利刃”

多位罕見病研發相關從業者向健識局表示：最近十幾年，罕見病領域的研究突破大多來自于細胞療法和基因療法。

基因治療本質是將外源基因導入到有基因缺陷的細胞中，恢復細胞功能，治愈疾病?；蚓庉嬄杂胁煌?，遞送進人體的不再是基因，而是一個“編輯器”，把錯誤的基因糾正正確，實現“原位修復”。

較之于小分子藥物、蛋白質替代等療法，基因治療能夠從根本上解決問題。過去研究者一度認為：酶替代療法能夠治療很多種罕見病，“少了哪個，把哪個打進去就行了”，但這種療法有局限，目前適合用替代療法治療的罕見病，基本上被研究殆盡。

剩下的罕見病，都是不太好治的，傳統思路已經很難找到治療藥物。

2015年，國內龍頭基因編輯企業博雅輯成立，這家公司專注于基因編輯技術。公司首席執行官魏東對健識局表示：經過十幾年的發展，細胞療法和基因療法為罕見病、遺傳病研究提供了新的機會。

博雅輯因注重基因編輯技術平臺。魏東說，把所有底層技術及轉化體系建立起來，這樣研發產品就相對容易些，因為每個流程都走通了。

當下，很多罕見病藥企將研發焦點投向了腺相關病毒（AAV）載體技術。

基于這項技術，2016年成立的紐福斯生物把目光投向了眼科疾病的體內基因治療。華中科技大學附屬同濟醫院教授李斌團隊正在開發的首個候選藥物靶向藥物，針對萊伯氏遺傳性視神經病變 (LHON)。這種罕見病迄今為止尚無有效的治療方法，紐福斯正在開發中國首個進入臨床的的眼科體內基因治療藥物。

2021年11月，紐福斯生物宣布完成近4億元人民幣的C輪融資。同樣基于AAV基因藥物研發的還有至善唯新、錦籃基因和信念醫藥等。

至善唯新成立于2018年，是AAV基因藥物研發專家董飚博士創建的；同樣成立于2018年的錦籃基因，其核心技術團隊出自中國工程院院士侯云德的病毒基因工程國家實驗室病毒載體課題組；信念醫藥同樣專注在AAV為載體的罕見病療法。

機遇與挑戰

罕見病藥物開發并不是盲目的，而是有模式可循的。

魏東表示：流行病調查一定要做徹底。第二，對于某一些疾病，需要找到致病機制。然后靠強大的轉化能力，把基因編輯或者基因療法轉化成產品。

中國研發罕見病藥物有許多優勢。一方面中國人口眾多，具體罕見病病種的患者人數相對較多；其次是中國在生物醫學領域有大量人才儲備。來自國內學者的一項調查顯示，僅在2015-2019年間，中國研究機構總共發表了9000余篇罕見病相關的論文。

但國家醫保局給出的數據顯示，截至2021年末，中國總共僅有60多種罕見病藥物獲批上市，而其中大部分都是外企的產品。

基礎的研究成果給到了，上市藥物為什么還是這么少？

研發成本投入問題自然首當其沖，但技術制約更為重要。一家罕見病藥企對健識局表示，由于患者人數少、科室分散，罕見病相關的流行病學數據并不完善。此外，疾病診斷及終點指標不成熟也給藥物開發造成影響。

另一方面，產業轉化能力不足也是問題。一位罕見病藥企創始人對健識局感慨，國內在專利向產業轉化上“做得很不夠”。很多專利僅僅是為了申請專利而申請。更為重要的問題是，國內開發體系和環境支持上還遠遠不夠，和美國《孤兒藥法案》同體量的國內相關立法遲遲未見動靜。

當然，除了立法需求，中國官方尚未對罕見病作出明確定義，罕見病目錄也有待進一步更新。這些都是罕見病藥物研發的背景支持。

但無法否認的是，中國正在大步向前追趕。2022年1月6日，國家藥監局藥品審評中心發布《罕見疾病藥物臨床研發技術指導原則》，該原則放松了對罕見病藥物臨床試驗的要求，明確應遵循一般藥物的研發規律，同時“更應密切結合其疾病特點，在確保嚴謹科學的基礎上，采用更為靈活的設計，充分利用有限的患者數據”。

上述罕見病藥企創始人認為，一家罕見病藥企需要具備3個要點：第一，它是一個平臺公司，必須得是舉一反三的，而不是圍繞某個具體產品；第二，它必須是一個國際化的公司，而不是局限于國內市場的認可；第三，產品管線上需要有突破性療法，“否則就沒前景了，會被淘汰。”

新技術開發新藥，失敗幾率極大，因此罕見病藥物價格昂貴，這給了企業激勵。例如2016年之前，SMA患者沒有治療選擇，渤健廣為人知的“天價藥”諾西那生鈉是在2016年才開始在全球陸續上市的。這款藥物需要鞘內注射給藥，無法透過血腦屏障，需要終身給藥治療。

而諾華的SMA藥物Zolgensma對患者來說就要友好的多。這款藥物以腺相關病毒為載體，通過靜脈給藥，讓患者自己產生功能性SMN蛋白，只需用藥1次即可實現治療目標。

比起諾西那生鈉來，諾華這款SMA藥物更是“天價”：一針價格高達212萬美元，約合人民幣1300萬元人民幣。

2022年1月7日，藥審中心信息公開顯示，諾華的Zolgensma在中國開展臨床試驗的申請正式獲受理。

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