2021年，父親制藥救子、母親代購救兒藥被認(rèn)定“販毒”的事件接連發(fā)生。在黑色幽默般的人間荒誕背后，是遺憾的事實：

只有5%的罕見病有藥可治，即使成為5%中的一員，一些中國患者也只能望藥興嘆，因為很多藥尚未在國內(nèi)上市，一些罕見病藥物在國內(nèi)上市比國外滯后10年。

為了活命，許多罕見病患者只能選擇海外淘藥，很多患者因此被騙，家庭經(jīng)濟(jì)雪上加霜。

如果說罕見病是一種遺傳魔咒，支持藥品研發(fā)上市的政策，就是打破魔咒的關(guān)鍵。

藥企的難題

2012年，第一屆中國罕見病高峰論壇召開時，幾乎沒有國內(nèi)企業(yè)的身影，參加會議的外資藥企也屈指可數(shù)，僅有拜耳、健贊等企業(yè)。

近10年來，中國創(chuàng)新藥物層出不窮，為什么罕見病用藥還是那么少？

擔(dān)心研發(fā)收不回成本只是其中一個方面。山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長、山東省罕見疾病防治協(xié)會會長韓金祥的看法是：一般認(rèn)為患者人數(shù)在30萬到50萬人時，一款藥才有可能賺錢。而美國將患病人數(shù)小于20萬的疾病稱為罕見病，中國雖然尚未有官方認(rèn)定的罕見病定義，但國內(nèi)很多罕見病病種的患者人數(shù)不足10萬人，甚至低于3萬人，這意味著單個罕見病藥品的市場太小。

另一個是，即使藥企決定在中國布局罕見病藥物，也面臨著一系列的問題。

首先是藥品獲批時間漫長。2015年藥審改革啟動之前，藥品從開始申報上市到最后拿到批件要?dú)v時18個月。同樣的罕見病藥物，澳大利亞這個過程是5天，美國、韓國則是1個月。

一位曾就職于美國FDA的研發(fā)人員對健識局表示：美國FDA有幾千人在審批，國內(nèi)的藥品審批的專業(yè)人數(shù)太少，審批速度慢。2014年底時，藥審中心專門做技術(shù)審評的審評員只有89人。

其次是研發(fā)難度和成本。一般來說，新藥開發(fā)都遵循“雙十定律”，10年時間研發(fā)，花費(fèi)10億美元。健識局在2021年中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新大會上了解到，新藥開發(fā)的成本逐年攀升，最高可達(dá)到26億美元。罕見病由于患者人數(shù)少，臨床試驗組織十分困難，成本也就更高。

不少企業(yè)做了一個“聰明”的決定。一家罕見病企業(yè)的研發(fā)人員表示：罕見病當(dāng)中8成比例是基因遺傳病，有2成不到跟腫瘤有關(guān)。大部分開發(fā)“罕見病藥物”的企業(yè)選擇了針對腫瘤。

再就是市場保護(hù)的顧慮。一款罕見病藥品成功過上市，也要面臨被仿制的挑戰(zhàn)。

其實，整體上看，罕見病藥物開發(fā)的成功率超過其它創(chuàng)新藥。

根據(jù)藥明康德的研究，2011年至2020年，非腫瘤適應(yīng)癥的罕見病用藥在美國開發(fā)并獲批的成功率平均達(dá)到17%，高于藥物的平均開發(fā)成功率7.9%。在罕見病藥物的4個臨床開發(fā)階段，轉(zhuǎn)化成功率也高于行業(yè)平均值。

罕見病多為遺傳病，有明確治療路徑，這一點可以提高開發(fā)的成功率。此外，在開發(fā)罕見病適應(yīng)癥之后，藥企還可以拓寬藥物的適應(yīng)癥，擴(kuò)大目標(biāo)市場。

有罕見病企業(yè)在2017年對媒體總結(jié)到：雖然國家也一直在鼓勵罕見病藥物研發(fā)，但還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，也缺乏具體實施的細(xì)則。

政策在轉(zhuǎn)變

中國市面上的罕見病藥物，主要是進(jìn)口專利藥和國內(nèi)仿制藥，國產(chǎn)原研還處于起步階段。

2017年，國家計劃出臺《第一批罕見病目錄》的消息傳開了，市場意識到：可能會有相關(guān)藥物審批的利好政策。因為，目錄明確了哪些是罕見病，政策才能有的放矢地給予幫助和支持。

在2021年中國罕見病大會上，時任國家藥監(jiān)局藥品注冊司化藥處處長的徐曉強(qiáng)總結(jié)：通過法規(guī)制度的建立，加快了罕見病新藥上市的進(jìn)程，這是藥監(jiān)局近年來的政績之一。

《第一批罕見病目錄》發(fā)布之后，國家藥監(jiān)局主要做了3大塊工作：一是加快審評審批，降低企業(yè)的時間成本；二是幫助企業(yè)臨床開發(fā)，減少企業(yè)的研發(fā)成本；三是對罕見病藥品進(jìn)行數(shù)據(jù)保護(hù)，保證上市后一定期限內(nèi)的回報。

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在加快審批上，藥監(jiān)局窮盡了各種手段。一般情況下，新藥的審批時間為130個工作日，在《第一批罕見病目錄》發(fā)布之后，藥監(jiān)局將罕見病藥的審批時間壓縮到70個工作日以內(nèi)。

這就像是從綠皮火車直接換乘了高鐵。

壓縮審批時限，賽諾菲的體會尤其明顯。在多發(fā)性硬化癥納入《第一批罕見病目錄》之后，賽諾菲的治療藥物“奧巴捷”在短短58天內(nèi)上市，創(chuàng)下了當(dāng)年中國罕見病用藥上市速度之最。

與此同時，藥監(jiān)局還敞開大門，鼓勵國外優(yōu)秀的罕見病用藥到中國來上市。

目錄出臺之后，國家藥監(jiān)局連續(xù)發(fā)布了3批臨床急需新藥名單，73個藥品當(dāng)中，罕見病藥就有34個，幾乎占了一半，而且可以接受境外的數(shù)據(jù)直接批準(zhǔn)上市。

2020年11月，藥監(jiān)局表示：境內(nèi)未上市的罕見病藥品，在滿足臨床需求的前提下，可以附條件批準(zhǔn)上市。

由于罕見病患者人數(shù)少，難以開展隨機(jī)雙盲對照試驗，國家藥監(jiān)局于2020年8月開始，允許通過國內(nèi)真實世界臨床效果的證據(jù)，適當(dāng)減免臨床數(shù)據(jù)，減少罕見病藥品的開發(fā)難度。

2022年1月6日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布《罕見疾病藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》。該原則建議，罕見疾病臨床數(shù)據(jù)可通過疾病自然史研究、公開文獻(xiàn)報道、患者登記平臺、臨床工作人員調(diào)研以及患者調(diào)查等途徑來獲得。

根據(jù)國家醫(yī)保局公布的數(shù)據(jù)，截至2021年12月31日，國內(nèi)已經(jīng)獲批了60多種罕見病藥品。其中據(jù)健識局不完全統(tǒng)計，《第一批罕見病目錄》發(fā)布至今，國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市了至少27個罕見病藥品，覆蓋了目錄中的16個病種。加上治療如“神經(jīng)營養(yǎng)性角膜炎”等臨床急需的非目錄罕見病用藥，不到3年時間，藥監(jiān)局已經(jīng)陸續(xù)批準(zhǔn)了近30種罕見病藥品上市。

藥企對于仿制的擔(dān)憂，國家藥監(jiān)局也給出積極回應(yīng)，于2018年4月發(fā)出《藥品試驗數(shù)據(jù)保護(hù)實施辦法（暫行）》（征求意見稿）稱，對罕見病用藥或兒童專用藥，自該適應(yīng)癥首次在中國獲批之日起給予6年數(shù)據(jù)保護(hù)期。

這就打消了企業(yè)對于市場競爭的顧慮。

新的期待

借《第一批罕見病目錄》的東風(fēng)和政策利好，今天中國罕見病市場的“熱”，已不只停留在概念上了。

外資藥企紛紛在中國申報罕見病藥物。2018年收購夏爾制藥之后，武田成為世界罕見病治療領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，同時積極將一批罕見病用藥引入中國。在2021年的醫(yī)保談判當(dāng)中，武田的2款罕見病藥品成功納入醫(yī)保目錄。

武田中國總裁單國洪認(rèn)為：在中國布局罕見病用藥正當(dāng)其時。

賽諾菲、羅氏、安進(jìn)等外企也步步緊跟，渤健的“70萬一針”的罕見病藥納入醫(yī)保，受到社會各界關(guān)注。

一大批國內(nèi)企業(yè)的研究熱情也被帶動起來，如曙方醫(yī)藥、德益陽光、瑯鈺集團(tuán)、信念醫(yī)藥等等，北海康成更是以“罕見病第一股”的光環(huán)成功上市。

2021年10月，中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會政策專委會副主任委員劉軍帥在第六屆中國醫(yī)藥與創(chuàng)新與投資大會上表示：國內(nèi)的罕見病市場需求很旺盛，上升趨勢很明顯。

盡管取得了一定成績，國家藥監(jiān)局仍舊認(rèn)為存在相當(dāng)?shù)奶魬?zhàn)。

國內(nèi)對罕見病的認(rèn)識水平不夠，是影響罕見病藥研發(fā)的第一個難題。缺少病因、病理的基礎(chǔ)研究，就談不上研發(fā)罕見病藥物。

除此之外，藥審中心也建議企業(yè)在研發(fā)之初，要開展相應(yīng)流行病學(xué)調(diào)研，盡量獲得可靠的數(shù)據(jù)。

罕見病患者登記與流行病學(xué)研究方面，中國已啟用國家罕見病注冊系統(tǒng)，并建立罕見病患者登記制度。首個重癥肌無力流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果已經(jīng)公布，溶酶體貯積癥篩查項目和首個軟骨發(fā)育不全隊列研究也正式啟動。這些工作還任重道遠(yuǎn)。

至于如何加強(qiáng)對罕見病的基礎(chǔ)研究，健識局從2021年中國罕見病大會上了解到，國家藥監(jiān)局明確表示要加強(qiáng)與各部門的聯(lián)動和配合。

罕見病的特殊性決定了藥物研發(fā)需要特殊的對待和管理。徐曉強(qiáng)表示：希望能夠搭建更多溝通的平臺，對藥企的罕見病藥物研發(fā)作好科學(xué)引導(dǎo)和幫助。

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