關鍵詞：西米普利單抗；一線

KEYNOTE-024研究是首個將PD-1單抗用于NSCLC一線治療的III期研究，研究結果奠定了免疫治療單藥用于高表達PD-L1 NSCLC患者的標準治療地位，今年ESMO上公布的5年隨訪結果振奮人心，31.9%的5年OS率和26.3個月的中位OS力證免疫治療對PD-L1 TPS≥50% NSCLC患者的療效。

緊隨其后，另一項聚焦高表達PD-L1 NSCLC的研究同樣不容小覷，西米普利單抗對比含鉑化療一線治療的III期EMPOWER-Lung 1研究同時達到主要和次要研究終點，在PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者中顯著改善OS和PFS；即便納入腦轉移患者，且高達74%的化療組疾病進展患者交叉至西米普利單抗組，OS獲益依然顯著。

西米普利單抗是在美國獲批上市的第三個PD-1單抗，第一個也是唯一一個專門獲批用于皮膚鱗狀細胞癌（CSCC）的藥物。目前，針對西米普利單抗的單藥及聯合用藥臨床研究涵蓋多種實體瘤，包括非小細胞肺癌、膠質母細胞瘤、前列腺癌、卵巢癌、宮頸癌、甲狀腺癌等多個癌種。

2020年4月，西米普利單抗對比含鉑雙藥化療一線治療局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者（PD-L1陽性≥50%）的III期試驗宣布達到了總生存期（OS）的主要終點。根據獨立中心審查委員會（ICR）建議，由于降低患者死亡風險的效果超出預期，Ⅲ期試驗將提前中止并修改試驗設計，以使所有參與試驗的患者都能接受西米普利單抗治療。

（來源：ESMO 2020，下同）

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研究設計

EMPOWER-Lung 1研究是一項開放標簽、隨機、多中心的III期試驗，納入710例不適合手術切除或現有放化療方案、在接受現有放化療方案后進展的局部晚期IIIB/C期NSCLC患者，或既往未經治療的轉移性IV期NSCLC患者；所有患者均有PD-L1高表達（≥50%）；控制良好的乙肝/丙肝/HIV、預治療且穩定的腦轉移、鱗狀及非鱗狀NSCLC患者均可參與試驗。

在原本的試驗設計中，所有患者被隨機分為兩組。患者以1:1的比例隨機接受西米普利單抗350 mg靜脈給藥，每3周一次，持續108周；或研究者選擇的含鉑雙藥化療方案，持續4-6個周期（伴或不伴培美曲塞維持化療）。若任何一組患者病情嚴重惡化，允許跨組接受治療。主要終點為患者總生存期（OS），次要終點包括客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間、生活質量及安全性。

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研究結果

2020年3月進行第二次中期分析時，整體人群中分別有355例和342例患者接受西米普利單抗和化療治療。化療組出現疾病進展的患者中，有73.9%（150/203）接受西米普利單抗交叉治療；西米普利單抗組出現疾病進展的患者中，有31.6%（50/158）在西米普利單抗治療基礎上加用化療。

在PD-L1≥50%的意向治療（ITT）人群中，分別有283例和280例患者接受西米普利單抗和化療治療。其中88例在2018年8月前未遵循入組標準進行PD-L1檢測，再次檢測時呈PD-L1≥50%；475例在2018年8月后遵循入組標準進行PD-L1檢測呈PD-L1≥50%。患者基線特征如下表所示。

在ITT人群中，西米普利單抗組和化療組的中位隨訪時間均為13.1個月，西米普利單抗組的OS顯著增加（22.1 vs 14.3個月），死亡風險降低了32%（HR = 0.68；95% CI：0.53-0.87，p = 0.002)。

在PD-L1≥50%的ITT人群中，西米普利單抗組和化療組的中位隨訪時間分別為10.8和10.2個月，OS分別為未達到和14.2個月，前者死亡風險降低了43%（HR = 0.57；95% CI：0.42-0.77，p = 0.002)。

次要研究終點方面，在ITT人群中，西米普利單抗組的PFS顯著增加（6.2 vs 5.6個月），疾病進展風險降低了41%（HR = 0.59；95% CI：0.49-0.72，p＜0.001)。

值得一提的是，在ITT人群中，治療效果存在明顯的人種差異，亞洲人群接受西米普利單抗治療相比化療并不能降低死亡風險（HR=1.34, 95% CI：0.52-3.42）。

此外，與化療相比，西米普利單抗治療顯著改善了ORR（36.5% vs 20.6%，p＜0.001）、DoR（21 vs 6個月）和總體健康狀況/健康相關生活質量（GHS/HRQoL）評分。

安全性方面，除以往試驗中已經確定的不良反應外，本次試驗中并未觀察到任何額外的嚴重不良反應。

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研究結論

研究者總結道，EMPOWER-Lung 1研究同時達到主要和次要研究終點，在PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者中相比化療顯著改善了OS和PFS；即便納入腦轉移患者，且高達74%的化療組疾病進展患者交叉至西米普利單抗組，OS獲益依然顯著。雖然治療周期更長，安全性數據和患者報告的HRQoL均支持西米普利單抗具備良好的獲益風險比。綜上所述，西米普利單抗作為高PD-L1表達的晚期NSCLC患者的一線單藥療法具備相當優異的潛力。