剛剛過去的9月份，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）又刷出了一波熱度。

9月13日，吉利德宣布將以210億美元全現(xiàn)金方式收購Immunomedics，以此獲得靶向Trop-2的First-in-class抗體偶聯(lián)藥物Trodelvy (sacituzumab govitecan-hziy)。

9月14日，默沙東宣布與 Seattle Genetics達成兩項總額高達45億美元的合作協(xié)議，其中一項正是涉及靶向LIV-1蛋白的抗體的ADC藥物ladiratuzumab vedotin。

9月21日，榮昌生物公告其自主研發(fā)的注射用緯迪西妥單抗（RC48）獲FDA突破性療法認定，適應癥為Her2表達的（IHC 2+或IHC 3+）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌二線治療，這是國內(nèi)ADC藥物領域第一個獲此殊榮的產(chǎn)品。

此情此景，不免讓人思考，ADC究竟要燃到怎樣的高度？

由醫(yī)藥魔方NextPharma檢索抗體偶聯(lián)藥物可以發(fā)現(xiàn)，全球處于不同開發(fā)階段的ADC藥物多達277個。截止2020年9月，共上市10款ADC藥物，適應癥全部為腫瘤。

進一步的可視化分析顯示，當前全球ADC藥物的靶點高度集中，靶向Her2的ADC藥物最多，其次為EGFR、TROP2、CD20等；適應癥的選擇更是以腫瘤為主，占據(jù)全部ADC藥物的90%以上，并且乳腺癌最受青睞，其次是非小細胞肺癌。

在全球開發(fā)ADC藥物的企業(yè)當中，ImmunoGen的藥物數(shù)量最多，達到16款。中國抗體偶聯(lián)藥物明星企業(yè)榮昌生物也有4款藥物。

新理念生物、復星、多禧、榮昌、恒瑞等是國內(nèi)ADC在研藥物數(shù)目較多的企業(yè)。國內(nèi)在研的ADC藥物趨勢大致與全球類似，靶點主要也是集中在熱門靶標Her2、CD20、TROP2、c-MET和EGFR，導致適應癥同樣也是集中在腫瘤領域。國內(nèi)企業(yè)研發(fā)進度最快的ADC藥物是榮昌生物的緯迪西妥單抗（RC48）已在8月份已經(jīng)提交了上市申請，并同步授予優(yōu)先審評。

市場方面，有分析指出，2026年全球ADC藥物市場容量將達100億美元，而到2030年將突破150億美元。在潛在市場和高增長率吸引下，一定還會有其他產(chǎn)品涌入ADC賽道。但如此高度集中的靶點和適應癥領域，各家公司將如何做到差異化并具備自主知識產(chǎn)權呢?

ADC的概念最早由Paul Ehrlich在1900年代初提出，并稱它們?yōu)椤澳g子彈”，但此后多年一直未獲得重大進展。1980-1990的20年間ADC的研究也面臨許多挑戰(zhàn)，靶抗原選擇不良是早期ADCs失敗的最可能原因，例如用于非小細胞肺癌的KS1/4抗體-甲氨蝶呤結(jié)合物和用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的BR96抗體-阿霉素結(jié)合物，在臨床研究中并未表現(xiàn)出治療效果。2000年，F(xiàn)DA批準首個ADC藥物Mylotarg上市，本以為ADC藥物春天來領，卻因為療效不顯著和脫靶毒性而退市，直到進入2010年，才有第二個藥物批準上市。

得益于抗體藥物的發(fā)展、ADC技術的進步和迭代等因素，近兩年共有6款ADC藥物批準上市，一舉超過前17年批準藥物數(shù)的總量，其中更是不乏具有深遠影響的藥物。

Cytotoxic Payloads for Antibody–Drug Conjugates, 2019, pp. 1-30 圖示

眾所周知，抗體偶聯(lián)藥物由三部分組成：靶向腫瘤的單克隆抗體、細胞毒性藥物和將兩者連接的連接子（Linker）。雖然所有成分在ADC設計中均起關鍵作用，包括選擇合適的癌癥靶標、抗體、化學接頭、有效載荷、藥物附著位點以及每種抗體附著的最佳藥物分子數(shù)量，但是，所有這些又不是唯一的，可以說具有“百變”的潛力。

1. 抗體

ADC藥物的抗體是幫助實現(xiàn)精準打擊的雷達，不但要求具有最小化的免疫原性、實現(xiàn)有效的內(nèi)化靶抗原特異性和結(jié)合親和力，更重要的是需要靶向的抗原為腫瘤內(nèi)特異表達，在正常組織不表達或極少，同時也要有足夠的半衰期。

抗體部分可以是治療性抗體也可以是非治療性抗體，但大多數(shù)ADC藥物目前多采用治療性抗體。對于抗體的優(yōu)化和修飾策略完全可以應用在ADC抗體部分的研究，如：定點突變、糖基化修飾等。

除此之外，ADC抗體的多變性還表現(xiàn)為一種看似“簡單粗暴”的單純靶標抗體轉(zhuǎn)換，這一策略對于已經(jīng)成功開發(fā)出ADC藥物的企業(yè)極具操作價值。比如第一三共的DS-8201使用的是已經(jīng)上市的HER2抗體曲妥珠單抗，而DS-6157使用的是靶向GPR20的抗體。二者除了靶向定位的抗體發(fā)生改變，其他基本一致，這也不失為一種ADC抗體藥物的選擇方向。

2. Linker

藥物-接頭復合物是ADC中的關鍵成分，因為它也在一定程度上決定著復合物的功效和毒性。Linker作為ADC藥物的橋梁，猶如PROTAC的Linker，看似簡單實則內(nèi)涵神妙。

Linker需要精妙設計，這些特定分子片段將抗體和毒性分子連接，既要求其具有穩(wěn)定性，防止生理狀態(tài)下和藥物循環(huán)過程中的斷鏈引發(fā)脫靶毒性，又要求具有在特定的部位，比如腫瘤細胞釋放毒素的特征。

Linker的分類目前主要包括可裂解和不可裂解兩類。可裂解的連接子利用了腫瘤細胞內(nèi)血液和細胞質(zhì)之間的條件差異，在ADC-抗原復合物內(nèi)化后，環(huán)境的變化觸發(fā)了裂解并激活有效負載的釋放。不可裂解的連接子由于增加的血漿穩(wěn)定性的優(yōu)勢，被認為比可裂解的連接子更有吸引力。同樣，有證據(jù)表明，在體內(nèi)研究中，不可裂解的接頭表現(xiàn)出明顯的較好性能，有效載荷的釋放主要發(fā)生在ADC內(nèi)化后抗體和接頭均降解的溶酶體中，避免了由于有效載荷的過早釋放，導致的全身毒性風險增加。但是，Linker也并非毫無轉(zhuǎn)化和改變的可能，不同種類之間的轉(zhuǎn)變和同類的替換、鏈接毒素個數(shù)（載藥比，Drug-antibody Ratio，DAR）、藥物附著位點的選擇、Linker分子片段的設計等，都是可以在Linker上實現(xiàn)的差異化多變手段。

總之，Linker和抗體鏈接位點可充分利用化學鍵合的廣泛多樣和創(chuàng)新技術（如：THIOMAB技術、ThioBridge技術、引入非天然氨基酸法和酶催化法）來實現(xiàn)Linker位點的多樣性轉(zhuǎn)變。

3. 毒素（藥物）

毒素小分子應具有高毒活性和低免疫的特征，甚至還需要具有和linker連接的活性基團以及明確的作用機理。

毒素的的操作性更加突出，Linker和毒素通常在結(jié)合抗體之前預先組裝，常用的高毒性藥物包括微管毒素、DNA毒素、轉(zhuǎn)錄毒素等。雖然微管毒素（MMAE、MMAF、DM1 DM4）和DNA損傷毒素（calicheamicins、duocarmycins、pyrrolobenzodiazepines）較為常用，但并非一成不變，原藥、活性代謝物、結(jié)構(gòu)修飾物、新機制藥物、藥物鏈接位點改變等也是屢見不鮮，種類繁多。

新機制毒素逐步顯現(xiàn)

近年來，除了常規(guī)的毒素藥物，新機制的藥物開始顯現(xiàn)，如免疫激動劑（TLRs）、免疫抑制消除劑、M2細胞消除、細胞周期抑制劑和蛋白酶抑制劑等。

ADCT-301是ADC therapeutics開發(fā)的靶向消除腫瘤Treg的ADC藥物，與Loncastuximab tesirine（ADCT-402，靶向CD19）相比，也只是改變了抗體部分，旨在腫瘤中增加Teff：Treg比率，增強腫瘤免疫殺傷作用。ADCT-301已經(jīng)進入臨床Ⅱ期研究，在難治霍奇金淋巴瘤患者（曾接受brentuximab vedotin、檢查點抑制劑或干細胞移植治療）中的初步臨床數(shù)據(jù)顯示了強大的腫瘤治療作用，ORR達86.5%（CP:48.6%）。

鏈接位點

鏈接位點的改變在ADC中好像并不是那么常見，已上市的TRODELVY和臨床前SGN-CD30C所攜帶的毒素雖然并非同一個藥物，但同屬一類，也可以說是一類藥物的結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)物，這似乎映射兩種可行的思路：1） 鏈接位點的改變；2）毒素分子的修飾。由此，用于小分子的研究策略便可以完美呈現(xiàn)，也不會必須要求毒素本身攜帶可與Linker鏈接的位點或集團。

二聚體

毒素二聚體形式是一種偶然還是策略？在ADCT-301和 ADCT-402之外，SC-006也采用了類似策略。

雖然并非嚴格意義的二聚體，但這一策略給我們給多啟示。臨床前的研究顯示，SC-006在非人類靈長類動物中，毒性與含有PBD綴合物的ADC的全脫靶毒性一致，并未增加顯著的毒性反應，并且PBD誘導的免疫原性細胞死亡與PD-1抑制劑存在可能協(xié)同作用。不幸的是，SC-006在臨床中未表現(xiàn)出抗腫瘤活性。

ADC作為抗癌療法具有巨大潛力，增強治療指數(shù)、提高安全性和耐受性以及在舒適的治療體驗上不斷進行研究和進步。靶標選擇、抗體優(yōu)化、Linker、不同作用機制的毒性載荷選擇也在逐步改善；同時，隨著免疫療法的發(fā)展，ADC聯(lián)合治療的選擇也越來越廣泛。相信，隨著ADC技術的進步，產(chǎn)品也將不斷迭代，“下一代” ADC勢必會越來越多地進入臨床前和臨床階段。期待，ADC藥物的春天全面到來，為我們呈現(xiàn)百花齊放百家爭鳴的局面，這一定也會為患者帶來更好的治療。