6月19日，國家藥品監督管理局（NMPA）官網公布，默沙東K藥（帕博利珠單抗）新適應證獲批，用于治療PD-L1陽性（綜合陽性評分CPS≥10）、既往一線全身治療失敗的局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）。這是K藥在中國獲批的第5個適應證，也是K藥在消化領域中國獲批的第一個適應證。K藥作為國內獲批適應證最多的PD-1單抗，現已覆蓋了皮膚、肺、以及消化三大領域。

食管癌是中國特色腫瘤之一。曾經的河南林縣地區，食管癌發病率達到了驚人的160/10萬人，而周邊地區僅為25/10萬人。經過了多年的研究和致病因素干預，林縣的食管癌發病率有了大幅降低，但是中國食管癌發病和死亡仍然占據全球的一半以上，甚至比西方國家的發病率高100倍[1]。預示著除了致病因素如煙草、酒精、超過65℃熱水和亞硝胺外，背后還有基因遺傳因素的影響。

中國食管癌的病理分型以鱗狀細胞癌為主，占比97%，而西方人群以食管腺癌為主（80%），臨床有不少醫生發現了兩種食管癌治療上的差異，但是始終缺乏大型III期臨床試驗的證實。另一方面，食管癌大多發現時已經失去了根治性手術的機會，標準治療就是放化療，治療效果不理想容易復發。復發轉移和放化療抵抗是導致食管癌死亡率高的兩大難題。

2019年，KEYNOTE-181研究公布了全球數據，也借此在FDA獲批全球首個用于食管癌的免疫治療。隨后中國亞組的數據也陸續公布，中國食管鱗癌使用免疫治療療效優于全球數據，首次在大型III期研究中證實了中西食管癌的治療巨大差異。在中國PD-L1陽性食管癌患者中，K藥將中位OS從5.3個月延長到了12個月，降低了66%的疾病死亡風險。更重要的是，這是在復發轉移患者中的數據，甚至優于部分食管癌一線化療的數據。

免疫時代的巨浪終于拍向了食管癌，食管癌免疫治療，即將揚帆遠航。

KEYNOTE-181全球數據：開創食管癌先河

2015年末，KEYNOTE-181研究啟動，招募的都是經過一線化療后復發的食管癌患者，不限鱗癌和腺癌。這是一個大型的III期全球多中心研究，全球第一位入組患者是2015年12月，時隔一年后，中國第一位受試者也成功入組[2]。整個臨床試驗雖然看似簡單，只有K藥組和化療組（選擇標準化療作為對照），但是按照試驗設計，會分組觀察全部人群、鱗癌人群和腫瘤表達PD-L1（CPS≥10）人群三種結果，而且還有全球人群、亞洲人群和中國人群的分析，一共是9組結果，可謂工程浩大。

經歷了3年時間，KEYNOTE-181共計入組了628名患者，并于2019年初首次公布了OS數據。遺憾的是，整體人群和鱗癌人群的中位OS都沒有達到顯著性差異，只有在PD-L1陽性人群中，K藥對比化療從6.7個月延長到9.3個月，降低了31%的疾病死亡風險。

這一結果不差，但是人們對于K藥有著更高期許。相當于數學學霸跑去做物理題，結果沒拿滿分，只是70分，過關沒問題，只是大家更期待K藥的滿分答卷。憑借這一數據，K藥于2019年7月被FDA批準上市，用于腫瘤表達PD-L1（CPS≥10）的食管鱗癌二線治療。

研究者們確實不心急，因為他們知道，KEYNOTE-181真正好的數據，在亞洲，在中國。

KEYNOTE-181中國數據：燃點爆點全都有

石藥集團「注射用硼替佐米」獲批，首家通過一致性評價

6月19日，石藥集團申報的4類仿制藥注射用硼替佐米獲得國家藥監局批準上市，視同通過一致性評價。 硼替佐米是一種新型蛋白酶體競爭性抑制劑，臨床上主要用于多發性骨髓瘤和套細胞淋巴瘤。該藥原研由Millennium公司（后被武田收購）開發，于2003年5月獲得FDA批...

一開始，中國只是全球研究中的一個亞組，但是隨著研究的進行，入組亞裔食管癌患者越來越多，研究者們發現，免疫治療之于亞裔食管鱗癌或許就是靶向治療之于亞裔肺腺癌。隨即，KEYNOTE-181在中國開展了擴展研究，合計入組了123位患者。

靶向治療最終找到了EGFR突變這個精準的突破口，免疫治療的精準突破口，會是PD-L1表達嗎？如果可以驗證中西方食管癌的治療差異，為什么還要腫瘤標志物預測療效，真的有意義嗎？

背負著這些問題，KEYNTOE-181不負眾望，交上了一份完美答卷。K藥又開辟出了消化道腫瘤的新賽道，吸引著其他PD-1陸續加入戰局。

2019年ESMO上，KEYNOTE-181研究的中國人群數據公布，給中國食管癌患者吃了一顆定心丸，中國食管癌患者用K藥，效果都好，PD-L1陽性，效果更好！

• 全體人群中，K藥組和化療組的中位OS分別為8.4個月和5.6個月，降低了45%的疾病死亡風險；
• PD-L1陽性人群中，K藥組和化療組的中位OS分別為12.0個月和5.3個月，翻了一倍多，降低了66%的疾病死亡風險。

KEYNOTE-181：開啟食管癌免疫治療時代

KEYNOTE-181是全球首個食管癌免疫治療的大型III期臨床研究，也是首個驗證中西方食管鱗癌和食管腺癌治療差異，為中國食管癌患者帶來安全性更好，生存期更長的免疫新療法的研究。而且PD-L1檢測給食管癌患者帶來精準的選擇，讓食管癌患者用藥前吃下定心丸，醫生對療效也有大致預估和把握，可以合理選擇最適合患者的治療方案。

K藥也憑借著KEYNOTE-181，陸續拿下來美國和中國的首個腫瘤表達PD-L1（CPS≥10）食管鱗癌免疫治療適應證，鋪平了食管癌患者應用免疫治療的道路，也開啟了對中國食管癌基因研究和免疫前用研究的探索熱潮。

從2018年進入中國以來，K藥在適應證上的“收割”一直停不下來：

• 2018年7月26日，NMPA批準K藥治療經一線治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤；
• 2019年3月28日，NMPA批準K藥聯合化療用于EGFR/ALK基因突變陰性的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌；
• 2019年9月29日，NMPA批準K藥用于PD-L1表達≥1%（NMPA批準的檢測）且EGFR/ALK基因突變陰性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌；
• 2019年11月29日，NMPA批準K藥聯合化療用于轉移性鱗狀非小細胞肺癌；
• 2020年6月17日，NMPA批準K藥治療通過充分驗證的檢測評估腫瘤表達PD-L1（綜合陽性評分（CPS）≥10）的、既往一線全身治療失敗的、局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）。

至此，K藥在中國已經以絕對領先的優勢占領了免疫治療的高地。無論是適應證數量，覆蓋癌種類別，還是銷售業績，K藥都穩穩地坐在第一的位置。而今，K藥炸開了曾經大家以為消化道腫瘤不適合免疫治療的攔路石，相信越來越多的癌種隨著探索步伐的加速，會一同進入免疫治療新時代，讓更多患者通過免疫治療獲得長期生存的希望，治愈可期。

參考文獻

[1]王立東, 李愛麗, 李吉林,等. 河南省食管癌高發現場防治和實驗室研究60年回顧與展望[J]. 鄭州大學學報(醫學版), 2019, 054(002):149-160.

[2]http://www.chinadrugtrials.org.cn/eap/clinicaltrials.searchlistdetail