2020年12月25日，諾誠健華的BTK抑制劑奧布替尼片(商品名：宜諾凱)獲得中國國家藥監局批準。這是中國市場上的第3款BTK抑制劑，全球市場上的第5款BTK抑制劑。BTK抑制劑這條黃金賽道可謂是熙熙攘攘，中國市場上的“BTK三劍客”究竟誰能勝出？是系出名門、首先上市的伊布替尼？是國產之光、中美雙批的澤布替尼？還是名人背書、數據亮眼的奧布替尼？

BTK抑制劑黃金賽道

BTK全名為Bruton’s tyrosine kinase，即布魯頓酪氨酸蛋白激酶，是一種非受體酪氨酸激酶，在人體內由BTK基因編碼，得名于發現與BTK基因突變相關疾病的兒科醫生奧格登·布魯頓(Ogden Bruton)。研究發現BTK在B細胞和髓系細胞等造血細胞中表達，是B細胞表面受體(BCR)信號通路的關鍵激酶，對于B細胞的生長、發育、分化等起到重要作用。BTK功能異常可能會使BCR信號通路過度活躍，使B細胞異常增殖，導致非霍奇金B細胞淋巴瘤等疾病的產生。此外，BTK也參與趨化因子受體、Toll樣受體、Fc受體通路等。

圖表1. BTK在BCR等多條信號通路中處于關鍵位置

來源：doi.org/10.1038/s41375-020-01072-6，中康產業資本研究中心

B細胞惡性腫瘤是最常見的血液惡性腫瘤，據美國CA期刊發布的《Cancer statistics, 2020》，2020年美國有新增98280例、死亡24000例。最常見的亞型包括慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)，彌散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡細胞淋巴瘤(FL)、多發性骨髓瘤(MM)、邊緣區淋巴瘤(MZL)、套細胞淋巴瘤(MCL)和華氏巨球蛋白血癥(WM)。目前已上市BTK抑制劑獲批的適應癥有一線、二線CLL/SLL，二線MCL，WM和cGVHD(慢性移植物抗宿主病)。

BTK抑制劑全球市場規模在2014年僅有約1億美元(來自伊布替尼)，但是隨著適應癥拓展、患者滲透率提升及中國等新興市場的快速發展，將在2024年超過百億美元，2030年達到178億美元，預計2017-2022年的復合增長率為23.9%(圖表2)。需要注意的是，Frost& Sullivan(弗若斯特沙利文)于2017年，在evaluate Pharma預測的基礎上預計2018年和2019年BTK抑制劑全球市場規模分別為42億美元和53億美元，然而實際上僅伊布替尼的銷售額就在2018年超過了60億，2019年超過了80億，大幅超出預期。由此可見，BTK抑制劑市場蘊藏著巨大潛力。

圖表2. 全球BTK抑制劑的過往及預測市場規模(2017年預測)

來源：百濟神州招股說明書，中康產業資本研究中心

2017年11月，伊布替尼在中國獲批上市，成為當時中國市場上唯一的BTK抑制劑，而澤布替尼當時剛進入臨床III期試驗，奧布替尼(ICP-022)在2017年12月獲批臨床。弗若斯特沙利文在2017年預計中國BTK抑制劑市場規模將在2022年增長至6億美元，2030年增長至16億美元，其中2017-2022年預計符合增長率為176.6%，體現了中國作為新興市場的驚人潛力(圖表3)。

圖表3. 中國BTK抑制劑的過往及預測市場規模(2017年預測)

來源：百濟神州招股說明書，中康產業資本研究中心

中國“BTK三劍客”的比較

截至目前，全球共有5款BTK抑制劑獲批上市，分別為艾伯維和強生的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百濟神州的澤布替尼、吉利德和小野制藥的tirabrutinib，以及諾誠健華的奧布替尼，其中伊布替尼、澤布替尼和奧布替尼已經在中國獲批上市(圖表4)。

圖表4. 全球已獲批上市的BTK抑制劑

來源：公開信息，中康產業資本研究中心

伊布替尼大放異彩

伊布替尼(ibrutinib, Imbruvica)是全球首個BTK抑制劑，其誕生過程頗具傳奇色彩。伊布替尼最早由Pharmacyclics研發，2009年臨床I期試驗結果良好，但是2011年臨床II期時資金不足，強生(J&J)及時加入并推動該藥于2013年11月被美國FDA批準上市。2015年，艾伯維(AbbVie)以210億美元高價收購Pharmacyclics，高于強生的170億美元出價，從而獲得了伊布替尼的美國市場權益，而強生則擁有美國以外市場權益。

伊布替尼給淋巴瘤的治療帶來了革命性的變化，同時適應癥的擴展和獲批國家的增加使其銷售額快速增長，在全球市場上大放異彩。2019年依魯替尼的全球銷售額達到80.85億美元，位居全球暢銷藥排行榜第4位，其在2015-2019年的復合增長率達到了54%。

圖表5. 依布替尼全球銷售情況(百萬美元)

來源：公司年報，中康產業資本研究中心

伊布替尼(億珂)進口新藥上市申請于2016年12月被納入優先審評審批程序，于2017年8月被批準上市，2017年11月開始銷售。2018年，伊布替尼通過抗癌藥專項談判納入國家醫保目錄，降價幅度超過65%。2019年在樣本醫院的銷售額激增，達到了6.33億；2020年僅前三季度就超過了2019年全年，達到了7.33億元。伊布替尼在2020醫保談判中成功續約，覆蓋了CLL、SLL、2線及以上MCL、WM共4個適應癥。

圖表6. 伊布替尼在中國樣本醫院的銷售額

來源：中康CHIS開思系統，中康產業資本研究中心

澤布替尼差強人意

澤布替尼則頭頂諸多光環，2019年1月成為首個獲得美國FDA突破性療法(breakthrough therapy)認定的國產創新藥，2019年11月成為首個被FDA批準上市的中國本土自主研發抗癌新藥。然而，澤布替尼在美國市場面臨著伊布替尼、阿卡替尼的競爭，2020上半年銷售額僅有769.1萬美元。因此，中國市場對于澤布替尼提升銷售額的意義可能更為重大。

2020年6月在中國獲批后，澤布替尼迅速拓展市場，在醫院市場因為尚未進入醫保，銷售額較小。根據中康CHIS開思系統，零售市場Q2銷售額256萬，Q3銷售額即達到了873萬，基本是同期伊布替尼零售市場銷售額的1/3。澤布替尼成功通過了2020年國家醫保談判，雖然具體價格未公開，但是2021年醫院市場必定會迅速放量。

奧布替尼后生可畏

在中國“BTK三劍客”中，奧布替尼出道最晚，然而最具有成為同類最佳(best-in-class)的實力。奧布替尼(ICP-022)的臨床實驗申請于2017年12月獲批，憑借突破性治療品種資格，分別于2019年11月和2020年3月提交了2個基于II期試驗數據的上市申請，最終于2020年12月25日獲批。從開始臨床試驗到最終獲批上市只用了不到3年的時間，可謂是光速。奧布替尼是諾誠健華首款上市創新藥，恰逢圣誕節獲批，成為公司最具意義的圣誕節禮物。

在2020年12月召開的第62屆美國血液學協會(ASH)年會上，諾誠健華公布的臨床數據顯示，奧布替尼在針對r/r MCL和r/r CLL/SLL的臨床研究中均顯示了良好的療效。在奧布替尼單藥治療中國r/rCLL/SLL患者(n=80)的一項臨床II期研究中，多數患者已處于疾病晚期，中位隨訪14.3個月時，ORR為91.3%，其中完全緩解率(CR)達到10%，部分緩解率(PR)為63.8%，伴體淋巴細胞增多的部分緩解(PR-L)為17.5%。與其他BTK抑制劑相比，在相似治療期間，奧布替尼在r/r CLL/SLL患者中具有更高的CR，而且預計CR隨治療時間的延長進一步增加。在奧布替尼單藥治療r/r MCL中國患者(n=106)的一項臨床II期研究中，多數患者處于疾病晚期，中位隨訪時間16.4個月時，根據Lugano標準(2014)評價，ORR為87.9%，93.9%的患者實現疾病控制。基于CT影像學方法評價，CR達到34.3%。

在安全性方面，奧布替尼的表現尤為出色，相比伊布替尼、阿卡替尼和澤布替尼，特別關注不良件發生率，包括3級或4級房顫、大出血、腹瀉、繼發性惡性腫瘤等，均處于最低水平(圖表7)。奧布替尼出色的安全性與其更精準的靶點選擇性密切相關，在針對456種激酶的KINOMEscan檢測中，1μM奧布替尼對BTK有>90%的明顯抑制作用，而對其他激酶并無明顯抑制作用，而伊布替尼、澤布替尼則對其它多種激酶有顯著抑制。

圖表7. 奧布替尼在上市BTK抑制劑中具有良好的安全性

來源：公司報告，中康產業資本研究中心

奧布替尼還具有良好的PK/PD特性。在劑量水平為≥50mg的情況下，奧布替尼可持續24小時近100%抑制BTK靶點，而伊布替尼在420mg劑量水平下抑制劑BTK靶點<80%，并且伊布替尼、澤布替尼在給藥后4-24小時之間BTK靶點抑制降低。因此，奧布替尼可以實現低劑量下每日一次給藥，即可實現血液中近100%的24小時BTK靶點抑制。

然而，奧布替尼因為獲批時間較晚，未能進入2020年國家醫保談判，在到下次談判的一年時間內，在市場開拓上可能會遇到一些困難。諾誠健華已經積極迅速布局，與上藥科園信海達成合作，將在藥品經銷、DTP藥房布局、跨省業務協同、第三方物流服務、患者服務等方面深入合作。諾誠健華還和鎂信健康達成商保創新戰略合作，提升奧布替尼的可及性，惠及更多患者。

BTK抑制劑全球研發概況

BTK抑制劑黃金賽道的魅力吸引了全球眾多藥企加入。除了B細胞淋巴瘤，自體免疫疾病也是重要的潛在治療領域。可以看到，已上市的奧布替尼、澤布替尼、伊布替尼仍然在積極拓展其他適應癥，以及單藥和聯用的治療模式，并且進行國際化布局。隨著更多BTK抑制劑品種、更多適應癥獲批，價格會進一步降低，將會惠及更多患者。

圖表8. 全球在研BTK抑制劑

來源：中康資訊FIC Intelligence，中康產業資本研究中心

結 語

目前全球獲批的BTK抑制劑僅有5個，處于一種少數寡頭競爭的格局，然而伊布替尼憑借在創新藥中尤為顯著的先發優勢，占據了大量海外市場份額，阿卡替尼、澤布替尼仍未放量，tirabrutinib還局限在日本市場。幸運的是，在中國這個龐大的新興市場，伊布替尼上市時間較短，后起之秀奧布替尼尚能通過差異化的優勢，后來居上。