2月18日上午9點(diǎn)30分，中國(guó)杭州，伴隨著一記清脆的銅鑼聲，國(guó)內(nèi)癌癥早篩迎來歷史性時(shí)刻——“中國(guó)癌癥早篩第一股”諾輝健康正式于香港聯(lián)交所掛牌上市，股票代碼6606.HK。

諾輝健康此次公開發(fā)售獲超額認(rèn)購(gòu)4133倍，全球發(fā)行7,659.8萬股，國(guó)際發(fā)售與香港公開發(fā)售價(jià)最終為每股26.66港元，若不行使超額配股權(quán)，全球發(fā)售募集資金凈額約為20.42億港元，當(dāng)日開盤價(jià)為76港元，比招股價(jià)26.66港元大幅高出1.85倍。

從2020年11月9日摘得“中國(guó)癌癥早篩第一證”，到今天掛牌“中國(guó)癌癥早篩第一股”，中間正好相隔100天。但對(duì)于諾輝健康來說，在癌癥早篩領(lǐng)域的探索已經(jīng)持續(xù)了7年之久。“上市開啟了諾輝健康的新征程，初心不變，我們?nèi)沃囟肋h(yuǎn)。”諾輝健康聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO朱葉青在敲鑼現(xiàn)場(chǎng)表示。

據(jù)了解，此次募資將主要用于諾輝健康旗下明星產(chǎn)品常衛(wèi)清?的大規(guī)模商業(yè)化及進(jìn)一步開發(fā)；為噗噗管?的持續(xù)銷售及營(yíng)銷提供資金；并在不同人群中進(jìn)行更多常衛(wèi)清?和噗噗管?的臨床評(píng)估；產(chǎn)品研發(fā)以進(jìn)一步發(fā)展公司的管線產(chǎn)品；潛在收購(gòu)或外部引進(jìn)候選產(chǎn)品以及一般公司用途等。

中國(guó)第一，世界第二

對(duì)于諾輝健康來說，中國(guó)癌癥早篩第一證無疑是它最耀眼的光環(huán)。

2020年11月9日，諾輝健康旗下的產(chǎn)品“常衛(wèi)清”通過國(guó)家藥品監(jiān)管局批準(zhǔn)，獲得了創(chuàng)新三類醫(yī)療器械注冊(cè)證，預(yù)期用途中明確，常衛(wèi)清適用于“40-74歲結(jié)直腸癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的篩查”，這是國(guó)家藥監(jiān)局核發(fā)的第一張癌癥早篩產(chǎn)品注冊(cè)證。

和腸鏡這一腸癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)相比，常衛(wèi)清無創(chuàng)無痛，通過糞便就能完成檢測(cè)，陰性預(yù)測(cè)值高達(dá)99.6%，通俗來說就是，只要常衛(wèi)清的檢測(cè)結(jié)果為陰性，就能夠基本排除腸癌風(fēng)險(xiǎn)。這對(duì)于癌癥的早期篩查來說，是一個(gè)非常有說服力的數(shù)字。

從世界范圍來看，全球目前共有兩個(gè)產(chǎn)品獲批用于癌癥早篩，另一個(gè)是美國(guó)精密科學(xué)公司2014年獲批上市的產(chǎn)品cologuard，同樣用于結(jié)直腸癌早篩。

“結(jié)直腸癌是最適合做早篩的癌種之一，原因就在于結(jié)直腸癌的病程很長(zhǎng)，從息肉到腺瘤，從一期到四期，整個(gè)過程可以持續(xù)5-10年。”浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院副院長(zhǎng)、國(guó)家“十三五”重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃首席科學(xué)家丁克峰表示，即便是結(jié)直腸癌一期，五年生存率也在90%以上，而一旦到了四期，五年生存率就只剩下10%左右。

中國(guó)一直在推動(dòng)結(jié)直腸癌早篩的試點(diǎn)研究工作。1977年，浙大二院腸外科奠基人鄭樹教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，在腸癌高發(fā)地浙江海寧啟動(dòng)了一項(xiàng)大規(guī)模社會(huì)試驗(yàn)——他們對(duì)當(dāng)?shù)?4.4萬人進(jìn)行直腸指檢，篩查出4076名高危人群，并進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)20多年的隨訪干預(yù)。數(shù)據(jù)顯示，多年后，海寧的腸癌發(fā)病率下降31.4%，死亡率下降17.6%。

有意思的是，不管是鄭樹教授，還是她的弟子丁克峰，都在若干年后成為了諾輝健康的醫(yī)學(xué)顧問，參與并推動(dòng)了常衛(wèi)清獲批前那場(chǎng)最關(guān)鍵的大規(guī)模臨床試驗(yàn)。本質(zhì)上，除了技術(shù)手段不同，這兩件事的最終目的是一致的——把腸癌扼殺在萌芽階段，改寫一部分人的生命軌跡。

在得知常衛(wèi)清獲批早篩第一證后，接近90歲高齡的鄭樹教授徹夜難眠。“這是很重要的一步，國(guó)家一直提倡癌癥防治的關(guān)口要前移，但沒有太好的抓手，今后這扇大門就徹底打開了。”

讓世界少幾個(gè)被癌癥拖垮的家庭

讓我們把時(shí)間拉回到7年前。

2013年，在GE金融集團(tuán)任職高管的朱葉青去往美國(guó)硅谷出差，正好趕上了一場(chǎng)北大生命科學(xué)院1988級(jí)同學(xué)的聚會(huì)。聚會(huì)上，同窗們閑聊起美國(guó)癌癥早篩產(chǎn)品cologuard的前景，當(dāng)時(shí)cologuard的臨床試驗(yàn)已近尾聲，圈內(nèi)人都知道，拿證已經(jīng)是板上釘釘?shù)氖隆?/span>

作為在場(chǎng)的唯一一個(gè)非醫(yī)療圈人士，朱葉青提出了一個(gè)大膽的設(shè)想，能不能把cologuard的模式復(fù)制到國(guó)內(nèi)，用中國(guó)人的基因做一款結(jié)直腸癌的早篩產(chǎn)品。這個(gè)提議當(dāng)場(chǎng)獲得了另兩位校友的支持，一位是陳一友，有超過20年的腫瘤藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)。另一位是呂寧，杜克大學(xué)微生物學(xué)博士，斯坦福大學(xué)博士后，專長(zhǎng)于體外診斷領(lǐng)域。

正是這三個(gè)人，在兩年后聯(lián)合創(chuàng)立了諾輝健康。在這個(gè)創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)中，陳一友負(fù)責(zé)看研究趨勢(shì)，擔(dān)任首席科學(xué)官，呂寧負(fù)責(zé)做好產(chǎn)品，擔(dān)任首席技術(shù)官，朱葉青負(fù)責(zé)做大公司，擔(dān)任公司CEO。

朱葉青的母親曾是晚期胃癌患者，在協(xié)和醫(yī)院手術(shù)后奇跡康復(fù)。當(dāng)時(shí)手術(shù)室外苦等的煎熬讓朱葉青一輩子難忘，也讓他切身體會(huì)到癌癥可以輕易摧毀一個(gè)家庭的安寧。

源自這個(gè)樸素的創(chuàng)業(yè)動(dòng)機(jī)，朱葉青投身諾輝健康，希望通過癌癥早篩產(chǎn)品改變更多人的生命軌跡。創(chuàng)新工廠合伙人、前軟銀中國(guó)資本的合伙人武凱向八點(diǎn)健聞回憶起一個(gè)細(xì)節(jié)。那是2015年年底，他和朱葉青約在杭州西湖邊的一個(gè)茶館見面。在此之前，他對(duì)諾輝健康的技術(shù)和商業(yè)模式已經(jīng)沒有疑義，但作為投資人，他需要在點(diǎn)頭前的最后時(shí)刻，對(duì)創(chuàng)始人團(tuán)隊(duì)進(jìn)行評(píng)估。

那場(chǎng)對(duì)話進(jìn)行了2個(gè)多小時(shí)，核心問題只有一個(gè)，武凱問朱葉青，已經(jīng)財(cái)務(wù)自由了，為什么還要冒險(xiǎn)創(chuàng)業(yè)。朱葉青回答說，為了讓世界上少幾個(gè)被癌癥拖垮的家庭。武凱被這個(gè)中年男人的真誠(chéng)打動(dòng)，此后，在諾輝健康的每一輪融資中，軟銀中國(guó)都沒有缺席。

當(dāng)然，在和資本的博弈中，光有情懷是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。一位早期投資人曾經(jīng)這么評(píng)價(jià)2018年以前的諾輝健康，“他們很善于講好一個(gè)故事，因?yàn)槿祟悓?duì)癌癥早篩的需求是真實(shí)存在的，但他們可能忽略了故事背后的艱險(xiǎn)。”

很快，決定諾輝健康命運(yùn)的時(shí)刻就要來了。

要么做大，要么回家

諾輝健康面臨過兩次比較大的危機(jī)。

第一次是在2015年公司成立后不久。因?yàn)榍捌谘邪l(fā)投入巨大，花錢很快，公司賬上一度只剩不到100萬現(xiàn)金。危機(jī)關(guān)頭，朱葉青決定拿這100萬來辦一場(chǎng)高端論壇，盡量淡化商業(yè)色彩，不提諾輝健康本身怎么樣，只談癌癥早篩值不值得做。

這個(gè)在旁人看來是“加速關(guān)門”的決定，挽救了早期的諾輝健康。腫瘤防治領(lǐng)域的重量級(jí)專家悉數(shù)出席，其中就包括了“中國(guó)腸癌早篩第一人”——曾任中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)副理事長(zhǎng)、全國(guó)大腸癌專業(yè)委員會(huì)主任委員，原浙江醫(yī)科大學(xué)校長(zhǎng)鄭樹教授，83歲高齡的她不僅出席了論壇，還做了分量很重的講話。這讓底下的投資人相信，諾輝健康具備整合行業(yè)頂尖資源的能力。

第二次危機(jī)發(fā)生在2018年，當(dāng)時(shí)，常衛(wèi)清已經(jīng)完成產(chǎn)品研發(fā)，但還需要一個(gè)大規(guī)模的前瞻性臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證效果，預(yù)計(jì)要花費(fèi)3-4年的時(shí)間和上億資金，這也是拿癌癥早篩證的必經(jīng)之路。而差不多同時(shí)，另一家競(jìng)品公司通過小樣本的回顧性臨床試驗(yàn)，提前拿到了腸癌輔助診斷的三類證。

行業(yè)格局的變化，讓諾輝健康的投資人和創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)產(chǎn)生了意見上的分歧。投資人一邊倒地認(rèn)為，應(yīng)該放棄早篩的臨床試驗(yàn)，轉(zhuǎn)而去拿一張難度更小的輔助診斷三類證。而創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)則堅(jiān)定地認(rèn)為，早篩證的價(jià)值更大，能夠在以后建立更高的行業(yè)壁壘。

為了協(xié)調(diào)各方意見，諾輝健康在杭州臨時(shí)召開了一次董事會(huì)。這是武凱參加過最壓抑的一次內(nèi)部會(huì)議，據(jù)他的描述，現(xiàn)場(chǎng)都不能算是爭(zhēng)論，而是爭(zhēng)吵，在激烈爭(zhēng)吵了4個(gè)小時(shí)后，最終的結(jié)果是，朱葉青和陳一友不顧多數(shù)人的反對(duì)，宣布繼續(xù)推進(jìn)臨床試驗(yàn)。

“我們當(dāng)時(shí)的想法很簡(jiǎn)單，要么做大，要么回家。”陳一友回憶說。

武凱曾在會(huì)后以朋友的身份，和朱葉青有過一次溫和的溝通，他建議諾輝健康兩條腿走路，兩個(gè)證一起做。朱葉青還是堅(jiān)持了自己的決定，他告訴武凱，拿輔助診斷的證沒有意義，把精力分出去不如把一件事做好。

這種破釜沉舟的決定，在諾輝健康7年的創(chuàng)業(yè)過程中偶有出現(xiàn)，但有一個(gè)原則從來沒有變過，只要是重大的商業(yè)決策，都由創(chuàng)始人自己拍板。在朱葉青看來，如果一個(gè)創(chuàng)始人對(duì)項(xiàng)目的認(rèn)知還不如投資人準(zhǔn)確，那是有問題的。

你敢做，我敢批

從事后來看，諾輝健康創(chuàng)始人們的堅(jiān)持是正確的。這項(xiàng)名為“Clear-C”的中國(guó)首個(gè)癌癥早篩大規(guī)模前瞻性多中心的臨床試驗(yàn)，在全國(guó)8個(gè)大型三甲醫(yī)院同時(shí)進(jìn)行，耗時(shí)16個(gè)月，花費(fèi)近一億美金，最終一組全球最漂亮的數(shù)據(jù)，證明了常衛(wèi)清有實(shí)力拿下中國(guó)癌癥早篩第一證。

但過程中的煎熬，遠(yuǎn)不是一句話那么簡(jiǎn)單，它包含了太多的未知和風(fēng)險(xiǎn)。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院副院長(zhǎng)丁克峰全程參與了Clear-C的設(shè)計(jì)和研究，他把Clear-C形容為一個(gè)前無古人的冒險(xiǎn)。“最大的風(fēng)險(xiǎn)就在于，這是一個(gè)前瞻性試驗(yàn)。我們?nèi)虢M的不是病人，而是5年內(nèi)沒有做腸鏡的高危人群，這就意味著你不知道要做多少例，才能夠獲得足夠的分析樣本。有可能你要做超過一萬例，只要沒有得到足夠的陽(yáng)性率，你就要接著往下做。”

另一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)來自于審批的不確定。在常衛(wèi)清以前，國(guó)家藥監(jiān)局沒有批準(zhǔn)過任何一款癌癥早篩產(chǎn)品，沒有人知道審批標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)和監(jiān)管部門都需要摸著石頭過河。

可即便如此，朱葉青從沒有想過放棄。這固然和他的商業(yè)直覺以及個(gè)人經(jīng)歷相關(guān)，在某種程度上，他的自信也直接來自于國(guó)家相關(guān)部門的鼓勵(lì)和支持。

在設(shè)計(jì)Clear-C前，朱葉青曾經(jīng)多次求見國(guó)家藥監(jiān)局主管領(lǐng)導(dǎo)，原本對(duì)方只給他留了15分鐘的交流時(shí)間，但看到他們遞交的預(yù)臨床材料后，主管領(lǐng)導(dǎo)破例談了一整個(gè)下午。那位負(fù)責(zé)人告訴他，國(guó)家從來沒有說不批早篩證，相反國(guó)家鼓勵(lì)企業(yè)申報(bào)，但問題在于沒有人愿意靜下心來做這件事，也沒有人有信心能夠拿出一個(gè)足夠優(yōu)秀的結(jié)果。談話最后，他向朱葉青表示，只要你敢做，結(jié)果達(dá)標(biāo)，我就敢給你批。

事實(shí)證明也確實(shí)如此。2020年1月10日諾輝健康向國(guó)家藥監(jiān)局提交注冊(cè)材料，2月12日收到受理通知，5月12日藥監(jiān)局組織專家線上評(píng)審，9月25日諾輝向藥監(jiān)局提交補(bǔ)充材料，11月9日宣布獲批。需要強(qiáng)調(diào)的是，這一系列流程都是國(guó)家藥監(jiān)局在新冠疫情的嚴(yán)峻形勢(shì)下，加班加點(diǎn)完成的。

未來征途，星辰大海

在Clear-C所有的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，99.6%的陰性預(yù)測(cè)值是國(guó)家藥監(jiān)局愿意批出癌癥早篩第一證的重要原因。這意味著，在常衛(wèi)清檢測(cè)出陰性的1000個(gè)人中，只有4個(gè)人有漏診的風(fēng)險(xiǎn)，非常接近腸鏡的金標(biāo)準(zhǔn)。

這極大的解決了普通人篩查腸道健康的痛點(diǎn)。對(duì)于普通老百姓來說，預(yù)約專家腸鏡動(dòng)輒要一個(gè)月甚至幾個(gè)月，腸鏡本身也是不少人“恐懼”的體驗(yàn)，疫情之下去醫(yī)院也種種不便。非侵入性、居家和近乎腸鏡的準(zhǔn)確率會(huì)讓更多高危人群接受篩查，及早地發(fā)現(xiàn)問題，從而降低腸癌的發(fā)生率和死亡率。對(duì)于醫(yī)院來說，常衛(wèi)清起到了一個(gè)“精篩”的作用，把那些真正需要做腸鏡的人篩選出來，既提高了腸鏡的利用率，也提升了高風(fēng)險(xiǎn)人群篩查的意愿。對(duì)于國(guó)家來說，癌癥早篩可以從源頭上減少社會(huì)醫(yī)療費(fèi)用的支出。根據(jù)弗若斯特沙利文的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，結(jié)直腸癌在癌前病變階段的人均治療成本僅為8300元，一旦到了晚期，這一數(shù)字平均高達(dá)20萬。

“在我們整個(gè)惡性腫瘤的醫(yī)療費(fèi)用支出中，大腸癌是排在第一位的。”丁克峰告訴八點(diǎn)健聞，這個(gè)數(shù)據(jù)出乎很多人的意料，這是因?yàn)槟c癌的發(fā)病周期長(zhǎng)，早期沒有癥狀，一旦發(fā)現(xiàn)往往是晚期，導(dǎo)致大腸癌的平均醫(yī)療費(fèi)用居高不下。

這也是朱葉青對(duì)常衛(wèi)清的定位。他曾在多個(gè)場(chǎng)合公開表示，和輔助診斷產(chǎn)品不同，常衛(wèi)清的應(yīng)用場(chǎng)景一定是在院外，老百姓買了產(chǎn)品，自己在家完成樣本收集，快遞給檢測(cè)中心，五天后就能收到檢測(cè)報(bào)告，關(guān)鍵是降低用戶癌癥篩查的門檻，盡可能在最早期發(fā)現(xiàn)問題，讓陰性的受檢者放心，讓陽(yáng)性的受檢者及時(shí)到醫(yī)院就醫(yī)。“醫(yī)生不用把精力花在沒有癥狀的人身上，他應(yīng)該去解決生死問題。”

世界衛(wèi)生組織曾經(jīng)指出，40%以上的癌癥可以通過早篩來預(yù)防，但截至目前，全世界被批準(zhǔn)用于早篩的產(chǎn)品只有cologuard和常衛(wèi)清兩種，并且都針對(duì)結(jié)直腸癌。這個(gè)萬億級(jí)的市場(chǎng)還有巨大的想象空間。

“第一證代表了主審機(jī)關(guān)的支持，但對(duì)于諾輝而言，這只是開始。”武凱對(duì)八點(diǎn)健聞表示，拿到第一證，和獲得商業(yè)上的成功，不能劃等號(hào)。諾輝健康還有很多事情要做，比如說怎么把成本控制得更好，讓老百姓消費(fèi)得起。比如說是不是能把早篩技術(shù)復(fù)制到其它的癌癥領(lǐng)域，做出第二證、第三證來。

但無論如何，癌癥早篩的夢(mèng)想已經(jīng)照進(jìn)現(xiàn)實(shí)，未來的征途是星辰大海。