新冠疫情，讓mRNA技術成功破圈，吸引了諸如馬斯克這些非醫學領域的大佬們的關注和投資。“醫學的未來是mRNA，基本上你可以使用mRNA治愈一切。它就像一個電腦程序，你可以對其進行編程以執行所需的任何操作。你甚至可以變成蝴蝶。”2020年底，馬斯克在一場對談上發出了上述論斷。

而讓普通人直觀了解到這一技術的實現，是mRNA新冠疫苗的誕生。截至目前，最早由德國公司BioNTech研發的新冠疫苗已獲英國、美國、加拿大、歐盟等逾50多個國家和地區的衛生監管部門的授權使用。

三天前，2月20日，為全民接種新冠疫苗的以色列衛生部表示，在接種兩劑兩劑輝瑞-BioNTech疫苗的人群中，預防新冠病毒感染的保護率超過90%，預防新冠重癥保護率達到92%，預防死亡保護率高達98.9%。這一數據和之前大規模三期臨床試驗結果類似，為焦灼在新冠疫情中一年多的公眾帶來一絲希望。

與這一疫苗同時反復提及的還有一家中國公司。早早與BioNTech達成戰略協議，在大中華地區共同開發、商業化新冠疫苗產品的復星醫藥，借此在新冠疫苗競賽中成功彎道超車。

最新的進展是，2021年1月25日，基于BioNTech的mRNA技術研發的COMIRNATY?（即BNT162b2，中文商品名：復必泰?）成為首款獲中國香港特別行政區食物及衛生局認可在香港作緊急使用的新冠疫苗。2月底，疫苗即將到港。

“復必泰在中國香港獲緊急使用認可讓我們倍感振奮和鼓舞，這也是復星醫藥和BioNTech共同努力實現疫苗在全球更廣范圍內可及性的一個重要里程碑。”復星醫藥董事長兼首席執行官吳以芳在其官宣的新聞稿中興奮難掩。

復星醫藥有理由興奮。目前，中國已上市的兩款新冠疫苗均為滅活疫苗，采取的是最傳統的經典路線。從某種程度上說，復必泰的出現，滿足了mRNA創新路線上中國暫無產品上市的空白，中國人很有可能在不會慢于歐美太久，便能接種上這款目前“保護率最高的新冠疫苗”。

最開始，人們稱這款疫苗為輝瑞疫苗，因為它最早是由美國輝瑞公司和BioNTech合作研發并開啟全球臨床試驗的。而復星的這場“疫苗競賽”則是以一個“摘桃者”的形象開局——不少人認為復星醫藥只是在產品做成后拿到了商業化權益而已，諸如，“最關鍵的III期臨床并不是復星做的”、“復星一開始做臨床試驗的疫苗也并不是最后成功的疫苗”、“復星不過是押對了寶”等類似的輿論不絕于耳。

鮮為人知的是，復星幾乎是同一時間和BioNTech達成了合作意向，將負責大中華地區的共同開發和商業化，協議簽訂日期甚至早于輝瑞數日。此后便是我們都知道的故事，疫情在中國得到了控制，不再適宜進行III期臨床試驗，卻在全球更大范圍內爆發，輝瑞獲得了疫苗除大中華地區之外的全部開發和商業化權益，并主導了全球的臨床試驗。

從結果看，這無疑是一場成功的商業布局，如果倒推這個過程，很難說，決策和運氣，哪個占了上風。或者可以說，這場成功源于“天時地利人和”。

技術最初的布局：始于3年前

新冠疫情把mRNA技術推到了我們面前，但這并不是一項剛誕生的新技術，作為一項在醫學領域頗具潛力的技術，mRNA已有超過20年的歷史了，更有不少專家表示，mRNA技術將有望摘得下一個諾獎桂冠。然而，在新冠疫苗成功上市之前，這一療法在很長一段時間內都顆粒無收。

進入21世紀，mRNA領域三巨頭CureVac AG、BioNTech和Moderna相繼成立，并呈現出三足鼎立之勢，三家企業的研發管線占據了mRNA療法里所有研發管線的絕大部分。以美國公司Moderna為例，這家明星公司在2010年成立之初就引來了投資界的熱捧，上市后更是創造了納斯達克股價上漲速度的歷史記錄。

2015年開始，中國也出現了主攻mRNA的企業，但直到現在中國的mRNA研發企業仍屈指可數。

復星醫藥最初開始關注到mRNA技術，是從回愛民加入開始的。2017年11月，回愛民加入復星，任復星醫藥全球首席醫學官，后兼任全球研發總裁。在此之前，他有著30年全球頂尖醫學中心及知名藥企的藥物研發經驗，曾在日本東京大學醫學院、美國國立癌研究所、GE醫療集團、武田、賽諾菲等從事腫瘤藥物的研發工作。

“加入復星之后，就開始考慮復星醫藥的研發戰略了。”回愛民告訴八點健聞，當時尤其關注蛋白治療、細胞治療和基因治療等國際前沿技術，包括mRNA、RNAi和DNA等治療領域。在整體戰略布局中，mRNA技術甚至可以說是第一優先級的。”

回愛民之所以看好mRNA技術，是因為這一技術能夠直接解決疾病最本質的問題。

“人體的生命物質中最小單位是蛋白質，人的思想、活動、得病不得病，這些都是由蛋白質來決定的，蛋白質的功能發生了障礙，那就要得病。DNA是一種遺傳物質， DNA要轉錄成RNA，RNA再給細胞發指令、翻譯成蛋白質。這個過程中任何一個環節發生問題，都會引起蛋白質的功能失常而致病。”

在他看來，不管是哪個環節出了問題，只要提供一個能夠產生正常蛋白質的mRNA，疾病便能得到治療或者預防。

而在mRNA療法之前，傳統的蛋白藥物設計是直接在體外用基因工程細胞大批量表達目標蛋白，再將其分離純化后制成藥物制劑進行體內給藥。也就是說，mRNA療法的出現，利用了體內細胞輔助蛋白的表達，將體外的表達過程轉移到了體內，大大縮短了研發時間。

不過，將這美好設想變成現實并非坦途。mRNA會引起人體免疫系統過度反應，從而帶來無法預估的風險風險，外源mRNA的遞送和蛋白翻譯效率等難題一直未能得到很好的解決，導致這個領域一度“一潭死水”。對這一技術大加褒獎的復星醫藥也始終在觀望。

在確定mRNA技術的戰略布局之后，回愛民和他的團隊開始了對于涉及這一技術的公司全面細致的梳理，包括頂尖一流的公司和不太出名的公司。回愛民坦言，盡管此前對于這項技術的探索主要是在腫瘤、遺傳病和傳染病領域的應用，但當年布局這項技術時，他們看中的是技術本身廣泛的應用空間。

但直到疫情之前，復星醫藥都未落子。回愛民的解釋是，引進一個新的技術，需要一個過程。一方面復星醫藥在等待技術不斷成熟，而具體的投資風險也需要考量。“我們一直在關注，一直在談，只是還沒有走到落地這一步。”

回愛民的謹慎不難理解。事實上，直到新冠疫情出現之前，業內一直認為相比mRNA藥物窗口期短，有安全性問題，皮下注射的mRNA疫苗，尤其是個性化的腫瘤疫苗才是該領域最有可能上市的產品。

史無前例的加速：兩天出了臨床研發注冊計劃，CDE24小時緊急回復

2020年初突如其來的新冠疫情，也讓復星等到了入局的最好時機。

中國春節之前的1月中旬，回愛民離開中國飛赴美國。到了美國沒多久，國內就傳來了關于武漢封城的消息。回愛民第一感覺是，“這個病毒傳染性太強了！如果傳染性這么強的話，最后恐怕還是需要疫苗，否則哪怕是采取隔離措施，病毒仍然是防不勝防。”

復星醫藥和復星國際的疫苗布局就此開始。交給回愛民所在的復星全球研發中心的第一步，是梳理所有的疫苗技術路線。第一代的滅活疫苗、減毒疫苗；第二代的蛋白疫苗，載體疫苗；第三代的核酸疫苗。

最終回愛民和團隊確定了mRNA疫苗技術路徑。為了觸發免疫反應，許多疫苗會將一種減弱或滅活的病毒（或細菌）注入人體內。但 mRNA疫苗并非如此，這種疫苗教會我們的細胞如何制造出一種蛋白質，甚至一種蛋白質片段，從而觸發我們體內的免疫反應。

盡管這項技術在當時沒有成功先例，但回愛民看中的是這項技術的先天優勢——疫苗本身不帶有病毒成分，則沒有感染風險；研發效率高，能應對病毒變異快速研發新型候選疫苗；可刺激人體產生體液免疫和T細胞免疫的雙重免疫機制。更重要的是，mRNA技術壁壘雖高，但工藝簡單，可以實現快速大批量的生產。

研發路線明確后，回愛民隨即下達了執行策略——“要找最好的公司合作”。

BioNTech很快從候選名單脫穎而出。

對于這個現在看來無比正確的決定，回愛民總結了五大原因：首先，這是mRNA領域的頭部公司；其次，BioNTech綜合研發能力強，mRNA技術平臺之外，還有基因分析技術、car-T、抗體、小分子的研發能力，“這些能力對于mRNA技術能起到促進作用”；第三，目前mRNA疫苗技術主要被應用于腫瘤疫苗研發，而BioNTech的腫瘤疫苗進展領先，其研發的一款疫苗的I期臨床試驗數據表現出了明顯的抗腫瘤作用；第四，當時已有250多人參與了BioNTech的mRNA腫瘤疫苗臨床試驗，結果是安全的；第五，BioNTech自有產能較強，“有4個通過GMP認證的工廠。”

而最終讓回愛民選定BioNTech的關鍵因素在于，其多元化的mRNA技術平臺。“BioNTech的mRNA平臺涵蓋三種類型的mRNA，這是明顯優于其他的mRNA技術企業的。我們當時做風險評估的時候，很看中這一點。如果只有單一平臺，風險肯定更大一些。”回愛民說。之后的實踐也證明了這一點，BioNTech最終進入臨床試驗的4個mRNA候選疫苗分別來自3條技術路線。

在外界看來，復星醫藥能在如此短時間和BioNTech達成合作，必定有過深厚的交集。但有些時候，直面難題的勇氣便是最好的開始。

回愛民記得很清楚，2020年1月29日，武漢剛剛封城后的一周，他在波士頓給BioNTech的CEO Ugur Sahin博士打了第一個電話，這也是復星醫藥與BioNTech的首次接觸。彼時，BioNTech已在其內部啟動了“光速計劃”推進新冠疫苗項目。

用回愛民的話來說，復星已經非常了解BioNTech，那一個小時的首次通話，更多的是，他向對方介紹中國的疫情狀況，以及復星的抗疫舉措——和其他公司一樣，復星醫藥在疫情之初便開始積極抗疫，包括戰略物資、檢驗檢測、治療和診斷相關投入。

一周之后，雙方簽訂了保密協議，復星拿到了BioNTech的初步的技術材料。

之后，復星的中美兩地團隊24小時接力，用了2天時間，便向對方交出了一份在中國進行疫苗研發注冊的計劃，包括在中國進行I、II、III期臨床試驗的方案。

為了確保設計方案能準確的傳達，回愛民想盡辦法約到了Ugur博士面談的時間。2月9日，兩人第一次見面，在Ugur原本緊張的行程內，用他飛機落地后的時間在旅館附近約了一個工作便餐討論合作研發方案。

見面一周后，雙方簽訂了合作意向書。

在正式簽約之前，復星醫藥聯系了中國國家藥審中心（CDE），三方于2月下旬召開了三方會議。CDE在復星醫藥提交立項申請之后，24小時后給出了緊急回復，并在一周之內安排了三方會議。

3月13日，也就是首次聯系的6周之后，復星醫藥與BioNTech簽訂正式協議。

4月，復星醫藥與中國醫學科學院醫學實驗動物研究所開展了小鼠攻毒試驗。

之后，2020年7月，復星醫藥選擇了4個候選疫苗之一的BNT162b1在中國進行I期臨床試驗，但這并不是最終做成的疫苗。回愛民稱，“當時這款疫苗臨床數據最為齊全”。

此后，在輝瑞和BioNtech全球臨床試驗中脫穎而出最終進入全球III期臨床試驗的是BNT162b2。11月9日，輝瑞和BioNtech公布新冠疫苗臨床三期首次中期結果，該候選疫苗的有效性為90％，一周后數據更新為95%，遠高于美國食品藥品監督管理局（FDA）對上市疫苗有效率至少要達到50%的要求，全球振奮。

之后，復星醫藥直接將輝瑞和BioNtech公布的數據遞至香港藥品監管部門，申請疫苗審評（香港并不需要本土試驗數據），并在中國大陸申請了BNT162b2的II期橋接試驗。

△ 復星醫藥-BioNTech mRNA新冠疫苗合作里程碑

圖片來源：復星/BioNTech關于mRNA新冠疫苗于中國香港獲緊急使用認可線上新聞發布會截圖

為什么會是復星？

站在2021年初，我們已經看到多款疫苗成功上市，似乎一切進展順利，全球已有230多款新冠疫苗處于研發或臨床試驗階段，包括滅活疫苗、腺病毒載體疫苗、核酸疫苗等。但往前推一年，根本沒有人知道能否有疫苗可以應對新冠病毒，甚至“當時大家并沒有意識到，疫情一定會全球發展”。在復星醫藥最初的計劃中，疫苗的I、II、III期臨床試驗均會在中國完成。

2020年2月，世衛組織（WHO）總干事譚德賽做出了一個樂觀的估計，他表示首批2019年冠狀病毒病疫苗可能會在18個月內問世。到了3月，這一數字更新為12~18個月。

2020年5月，新冠病毒并沒有像17年前的SARS病毒一樣，隨著溫度的升高悄然消失。在一場央視新聞的對話直播中，同為復旦校友的復星國際郭廣昌和華山醫院感染科主任張文宏還在爭論2021年底前能否有疫苗問世，前者對于2021年能有疫苗問世非常有信心，甚至認為不用到2021年年底，而后者認為最快是在2021年3-6月能有疫苗問世，但這僅僅是最好的結果，最終能否有疫苗問世還取決于病毒會存續還是消失。

相比國際大公司，復星醫藥可以說是早了一步，“因為疫情最早在國內暴發”。在回愛民的印象中，疫情早期動得快的大藥企都是本身疫苗研發能力較強的企業，“比如輝瑞，它本身在疫苗界也是前三，而且輝瑞和BioNTech兩年前就開始聯合研發mRNA流感病毒疫苗。”

如果和國內的綜合性醫藥公司相比，復星醫藥的疫苗布局也仍然是領先的。回愛民復盤稱，沒聽說有哪家國內的綜合性藥企在疫苗上面有什么大動作，更多的是一些傳統疫苗研發公司和小型創新藥企業。

從國際上看，mRNA技術領先的多為美國和德國的生物公司。從中國的情況來看，mRNA核酸疫苗早在疫情之初便在五條既定的技術路線之中。

根據八點健聞梳理，國內自主研發的核酸疫苗共計5款，進展最快的是軍科院/沃森生物的mRNA疫苗，目前完成了I期臨床試驗，2020年12月生產車間已開始建設，一期產能為每年1.2億劑。而另外4款由企業和高校合作研發的核酸疫苗均未進入臨床試驗階段。

而為什么是復星？一位投資人向八點健聞分析，“復星在國內企業里算是國際戰略做得不錯的，一直是中國藥企海外并購最積極的之一，其在海外并購了包括仿制藥、醫療器械等各種業務。另一個原因也在于復星有錢，‘手松’愿意多投一些項目。”

至于疫苗究竟能不能成功，回愛民最初“并沒有把握”。

回愛民記得，2020年9月，他和另外兩位嘉賓一同接受《財富》采訪時，為了給公眾更多的信心，大膽地表達了對疫苗的樂觀預期，稱“一種甚或多種疫苗，可能會在2020年年底或2021年年初，以緊急使用或正式上市的形式獲批廣泛使用”。盡管這個預言是基于當時的全球研發進展，但當采訪全球發布之后，他“心里還是一直有一些嘀咕”。

直到2個月后，輝瑞和BioNTech發布BNT162b2mRNA疫苗III期臨床的中期數據，回愛民才算是對疫苗未來的成功真正有了把握。在他看來，從臨床階段疫苗15%的歷史成功率來看，當時有近十個已經或即將進入III期臨床階段的疫苗項目中，應該會有最終成功的。

“它們曾被描述為未來的疫苗。”美國貝斯以色列女執事醫療中心下屬病毒學和疫苗研究中心主任Dan Barouch表示，“對于推動這一技術而言，新冠危機是一個難得的機會。”

的確，mRNA新冠疫苗的超預期面世，是一個疫情應急狀態之下，一切被迫加速疊加后的結果。過去一年多，復星所經歷的一切，也是疫情下這場加速的縮影。

新冠疫情或長期流行，留給復星的空間會有多大？

復星醫藥對這一來之不易的新冠疫苗項目十分看重。回愛民負責復星醫藥在全球的所有研發工作，包括化藥、中藥、生物藥各期臨床試驗，而在過去的一年里，他把超過一半的精力都投入在這一個項目上，“時時刻刻如履薄冰”。

“過去一年，天天都在擔心。即使疫苗現在已經成功上市之后，我們也不能放松警惕，因為大群體接種會有偶合事件、罕見并發癥等各方面問題。”回愛民說。

回過頭來看，復星醫藥這次的布局成功可以說是“天時地利人和”的結果——疫情最早發生于中國，讓復星醫藥這樣有國際化布局的企業能更早意識到疫苗的重要性；疫情之下，包括企業、監管部門本身的加速，國際合作，讓疫苗的研發時間得到了前所未有的縮短；國際疫情局勢的變化，推動著復星走向了一條難以預知的道路，好在，道路的盡頭是光明的。

根據香港政府網的報道，公務員事務局局長聶德權日前表示，復必泰本月底前會運抵香港，政府正與供應商保持緊密聯系，疫苗到港后便啟動預約程序，展開接種工作。全港開放的29間社區中心有內24間專門接種復必泰疫苗。

由于復必泰對溫度要求嚴苛，需采用-75℃的冷藏柜超低溫運輸，并按每日預計接種數量提前將疫苗解凍至2-8℃才能使用。香港政府強調，已就疫苗接種工作進行演練，包括復必泰疫苗冷鏈處理、運送、儲存，以及接種流程，市民接種疫苗后，需留在中心接受觀察15至30分鐘才可離開。

△復星/BioNTech新冠疫苗從德國工廠到香港接種點的冷鏈運輸流程

圖片來源：復星/BioNTech關于mRNA新冠疫苗于中國香港獲緊急使用認可線上新聞發布會截圖

下一步，復星醫藥將申請BNT162b2疫苗在中國內地的上市。

“我們計劃將國內的二期臨床數據以及海外三期臨床數據，一起提交至中國藥監局，我們也會與藥監部門共同探討如何能讓該款mRNA疫苗盡快在中國內地得到使用。”回愛民稱。

據了解，復星醫藥和BioNTech正在商定后續的本地化生產方案。按照設想，中國上市后的產品供應將分為三個階段，第一階段為進口制劑本地分包裝；第二階段為進口制劑原液本地罐裝制劑；第三階段，復星醫藥將新建mRNA疫苗產業化基地。

聽上去會是非常完美的落地。

2021年2月19日，中國科學院院士、中國疾病預防控制中心主任高福發表了一篇題為《新冠肺炎：漫長的一年，之后呢？》的文章中提到，截至2021年2月3日，我國已接種3100萬劑新冠滅活疫苗，中國已進入了新冠疫情最后的撲滅階段。與此同時，高福也表示，新冠肺炎或將成為全球或局部地區長期流行的傳染性疾病。未來，留給復星疫苗的空間會有多大呢？

吳曄婷丨撰稿

李一櫻丨責編

本文首發于微信公眾號“八點健聞”（ID：HealthInsight）

尊重原創版權，未經授權請勿轉載