▍來源/醫(yī)藥地理

▍作者/Josie周

2021年，最值得期待的重磅藥物

每年的新年都伴隨著新藥審批的希望。而經(jīng)歷了2020年疫情之后人們對于今年新藥審批成功的預期尤高。

近日，F(xiàn)ierce Pharma對2026年全球藥物銷售進行了預測，評選出2021年最期待上市十大新藥審批。

2021年最期待上市的十大新藥

這些候選藥物都伴隨著各種爭議、人們的期望、終結流行病的雄心，甚至新冠病毒的反復。共同之處是他們都是重量級選手。據(jù)Evaluate估計，名單上的每一種藥物都將在2024年取得重大成就，這比Fierce Pharma預計的五年時間還要早。

一馬當先的是業(yè)內愛恨參半的阿爾茨海默病候選藥物——Biogen和衛(wèi)材（Eisai）的aducanumab。僅僅是該藥物的背景故事足夠10頁特別報道了，但aducanumab的審批依然是FDA長期（今年6月之前）最受關注的決定之一，除了COVID-19疫苗外。

這里提到了榜單的第二名，諾瓦瓦克斯醫(yī)藥（Novavax）的候選藥物新型冠狀病毒（COVID-19）疫苗。這家小型生物制藥公司給出了大發(fā)現(xiàn)，他們的COVID-19疫苗對新型冠狀病毒顯示出高達89%的有效性。雖然病毒變異會對像諾瓦瓦克斯一樣的疫苗公司帶來壓力，但該公司已經(jīng)在加強后續(xù)疫苗注射以對抗變異。

在排名前十的批準藥物中，有六名往年候選藥重現(xiàn)在今年的名單上。諾華（Novartis）的inclisiran原定于2020年底獲得美國批準，但大流行打亂了PCSK9藥物的時間表。

FDA發(fā)布了一封令人驚訝的完全回應函。盡管諾華聲稱FDA應該擔憂的是其合同商Corden Pharma旗下意大利工廠的“設施檢查相關條件”，但其命運仍不明朗。

諾華預計將在第二季度或第三季度對FDA的要求做出回應，但目前尚不清楚FDA是否最終會對該工廠進行檢查。因此諾華首席執(zhí)行官納斯?納拉辛漢（Nas Narasimhan）最近對記者表示:“目前很難確定具體時間表。”

諾華并不是去年榜單上唯一一家遭遇意外的2020年制藥商。其他九名候選人的命運各不相同。雖然2020年的大多數(shù)候選藥物實現(xiàn)了從數(shù)字化發(fā)布、調整生產(chǎn)到最終獲得審批的飛躍，但也有少數(shù)藥物并沒有做到。

例如吉利德科學公司（Gilead Sciences）放棄了其治療類風濕性關節(jié)炎的JAK抑制劑filgotinib，而BioMarin公司的血友病A基因治療valoctocogene roxaparvove在FDA發(fā)出完全回應函后仍然停滯不前。

阿斯利康（AstraZeneca）和FibroGen的重磅抗貧血藥羅沙司他（roxadustat）也仍在等待3月份的新審查日期，F(xiàn)DA從去年12月退回審批，以便進行進一步的臨床數(shù)據(jù)分析。

毫無疑問，2021年的候選藥有望避免這種派不上用場的命運，但即使沒有大流行病，我們也會在明年回頭看一些沒有被大肆宣傳的東西。

1. aducanumab

藥物：aducanumab

公司：Biogen、衛(wèi)材（Eisai）

適應癥：阿爾茨海默病

2026年預估銷售額：48億美元

沒有哪一個候選藥物的獲批比Biogen的抗β淀粉樣蛋白抗體aducanumab承受著更多的質疑，另一方面也沒有哪一個候選藥物的獲批比aducanumab更振奮人心。

一方面是滿懷希望的阿爾茨海默病患者、其所在家庭、推動治療者、制藥商和FDA內部的一些奉獻者。他們的觀點是，阿爾茨海默病需要一個著手點，aducanumab可能不是一個神奇的藥物，但至少它是一個開始。

另一方面是醫(yī)生、其他有阿爾茨海默病候選藥物的制藥商以及FDA審查aducanumab的顧問小組中的大多數(shù)專家----他們表示，他們理解人們迫切需要一種解決阿爾茨海默病的藥物，但這些藥物往往效果不夠好，無法為阿爾茨海默病患者帶來改變。

Aducanumab在11月的AdComm上以確切的依據(jù)強勢打消了人們對它的Ⅲ期臨床試驗是否提供了“強有力的證據(jù)支持該藥治療阿爾茨海默病的有效性”的質疑，兩人棄權。關于小型Ⅰb期研究是否顯示療效的“支持性證據(jù)”的第二輪投票幾乎同樣令人沮喪，7-1票反對，4名成員棄權。

然而，該藥物憑借FDA的贊成性簡報文件進入了榜單。事實上，這份簡報態(tài)度如此積極，以至于許多咨詢委員會成員都指責FDA官員顯然是在哄騙aducanumab獲得批準。

委員會的否決和其他的否決是在考慮了兩項Ⅲ期研究（稱為EMERGE（又名研究301）和ENGAGE）之后提出的，其中兩項研究在早期和輕度阿爾茨海默病患者中測試了aducanumab，以及一項出現(xiàn)差異的Ⅰb期研究——并且依然不公布研究結果。

例如，EMERGE試驗中接受最高劑量aducanumab的患者在臨床癡呆量表上有統(tǒng)計學顯著改善，但ENGAGE研究中相同患者組在相同指標以及認知功能測試上確實比安慰劑患者差。

然后，該Ⅲ期項目在2019年3月的無效分析中失敗，這最初促使Biogen從整個項目退出。

但在8個月后，該公司讓人吃驚的是，他們堅持認為分析是“不正確的”。Biogen認為，這是基于較小的數(shù)據(jù)集，接受高劑量aducanumab的患者較少。根據(jù)其估計，其他的數(shù)據(jù)確實顯示aducanumab減少了臨床下降，因此決定申請批準。

這就是為什么aducanumab仍然出現(xiàn)在這個最值得期待的藥物上市名單上。在Biogen高管們的帶領下，很多人仍然認為該藥的審批路徑是清晰合理的。

在上個月的摩根大通醫(yī)療大會上，Biogen高管對以aducanumab為重點的投資者表示，他們對AdComm的拒絕感到驚訝，并指出委員會投票缺乏約束力。

“FDA有足夠的優(yōu)先權不同意委員會的投票。”“我們仍在復核中，我們將有望在3月7日前知道他們的決定是什么。” Biogen研發(fā)負責人Al Sandrock說。

該優(yōu)先項包括Sarepta Therapeutics的杜氏肌營養(yǎng)不良癥藥物。Exondys 51在2016年獲得批準，盡管數(shù)據(jù)有限，咨詢小組建議也是負面的。最近，最初于2019年8月被FDA拒絕的Vyondys 53在當年12月令人驚訝的獲得了綠燈。值得注意的是，aducanumab的獲批經(jīng)過了與Sarepta藥物相同的FDA神經(jīng)科學小組的審批，該小組由主任Billy Dunn領導。

然而現(xiàn)在Biogen和世界其他地區(qū)將不得不等待更長時間才能得到FDA的決定。FDA原定在3月份給出最后結果，但上個月又決定推遲到6月初。新聞報道Biogen股價躍升，因為一些市場觀察家認為所謂延遲是FDA正在考慮批準的信號，盡管AdComm投了反對票。

如果獲得批準，Evaluate預計2021年的適度起跑銷售額為2.71億美元，2022年為7.65億美元，但隨后該藥會飛速發(fā)展，到2026年達到49.4億美元。

2. NVX-CoV2373

藥物：NVX-CoV2373

公司：Novavax

適應癥：新型冠狀病毒（COVID-19）疫苗

2026年預估銷售額：27.3億美元

在2020年的大部分時間里，諾瓦瓦克斯醫(yī)藥（Novavax）的新型冠狀病毒（COVID-19）疫苗都默默無聞。正當輝瑞和Moderna搶占新聞頭條時，這家總部位于馬里蘭州的小型生物技術公司獲得了16億美元的“Warp - Speed”資金（這是首批制藥公司注資后獲得的），并建立了包括3萬名患者的Ⅲ期研究在內的后期臨床開發(fā)項目。

1月下旬，它在其英國Ⅲ期試驗中報告了89%的療效，在南非2b期試驗中報告了60%的療效。研究中超過90%的人感染了在那里出現(xiàn)的似乎毒力更強的B.1.351菌株，Novavax是第一個對新出現(xiàn)的變體有重要試驗數(shù)據(jù)的疫苗制造商——它的臨床數(shù)據(jù)增加了越來越多的證據(jù)表明現(xiàn)有的COVID-19疫苗可能對B.1.351的效果較差。

Novavax已于1月初開始研究對抗新菌株的結構體。該公司認為，他們的方法，包括在昆蟲細胞中制造的刺突蛋白的佐劑片段，非常適合進化中的病毒。

“我們的佐劑平臺的一個主要好處是它使用極少量的抗原，能夠快速創(chuàng)建和大規(guī)模生產(chǎn)組合候選疫苗，可以潛在地解決COVID-19的多個流行株，”Novavax的研發(fā)總裁Gregory Glenn，M.D.在一份聲明中說。對此分析人士表示了贊同。Jeffries在初步數(shù)據(jù)結果后表示，Novavax現(xiàn)在“成為首屈一指的COVID-19疫苗公司之一”。

Novavax佐劑平臺的另一個優(yōu)點是，它在典型的冷藏溫度下運輸和儲存，與輝瑞和Moderna都不同，但與強生的候選藥物大致相似。

雖然Novavax正在進行的美國試驗預計要到3月或4月才能宣布結果，但CEO Stanley Erck表示，它正在與FDA討論根據(jù)其英國數(shù)據(jù)對疫苗進行評估的可能性，但目前還沒有一個明確的答案。Novavax預計該疫苗的首次批準將在英國。

與此同時，這家小型生物科技正在提升制造業(yè)和培養(yǎng)人才。

它于今年6月將阿斯利康老將菲利普·杜波夫斯基（Filip Dubovsky）任命為首席醫(yī)療官，并于12月將制造主管里克·克勞利（Rick Crowley）任命為執(zhí)行FP和首席運營官。他從Ben Machielse手中接過了制造部門的職位，Ben Machielse于7月被聘用，并將繼續(xù)擔任CEO Erck的顧問。

在制造方面，Novavax已經(jīng)建成了一個全球網(wǎng)絡，并承諾每年生產(chǎn)20億劑疫苗。Erck在JPM上說，其計劃包括在第二季度向美國政府提供1.1億劑。

生產(chǎn)延遲推遲了美國和墨西哥的疫苗試驗進度，更在交易和伙伴關系方面減少了一倍。

迄今為止，其生產(chǎn)合作伙伴的名冊包括生產(chǎn)臨床用品的Fujifilm以及幫助其生產(chǎn)Matrix-M佐劑的AGC Biologics和PolyPeptide。仿制藥生產(chǎn)商Endo正在生產(chǎn)臨床試驗候選藥物，如果疫苗獲得批準，將承擔商業(yè)化責任。與印度血清研究所的另一項交易包括生產(chǎn)Novavax疫苗中使用的抗原。其與Baxter BioPharma Solutions的最新交易使這家德國生產(chǎn)商為歐洲和英國生產(chǎn)商業(yè)疫苗。

Novavax從未將產(chǎn)品推向市場——與COVID-19疫苗一起，它還在美國推進其NanoFlu流感疫苗候選產(chǎn)品。它表示一個在團隊領導下的努力，不僅包括申請FDA批準和商業(yè)化，還獲得了全球許可，并探索了流感和COVID-19聯(lián)合疫苗在大流行后使用的潛力。

Evaluate 對Novavax 的COVID-19疫苗銷售額進行評估，2021年第一年的預估銷售額為23.7億美元，令人驚訝的是，2026年該銷售額水平預計將維持在27.3億美元。

3. efgartigimod

藥物：efgartigimod

公司：Argenx

適應癥：IgG介導的自身免疫性疾病

2026年預估銷售額：25億美元

Argenx的efgartigimod有望成為首個獲得批準的抗FcRn類藥物，據(jù)SVB Leerink的分析師稱，該類藥物可能在2030年前在美國進入一個價值200億至250億美元的市場。

這家比利時公司最近向FDA提交了全身性重癥肌無力（gMG）的申請，預計今年將向日本和歐盟的監(jiān)管機構提交申請。在這個時間線下，Argenx認為，與其他臨床FcRn競爭對手的候選名單相比，它有三年的估計起步優(yōu)勢，這個候選名單包括強生新收購的Momenta制藥、UCB和Alexion制藥（即將歸入阿斯利康）等。

FcRn被稱為免疫球蛋白G（IgG）的保護受體。像efgartigimod這樣的藥物背后的原理是阻斷FcRn可以降低致病性IgG抗體，這與幾種自身免疫性疾病有關。

在Ⅲ期調整試驗中，與安慰劑相比，efgartigimod通過改善更大比例患者的癥狀顯示其可用于治療MG。在乙酰膽堿受體（AChR）抗體（MG的指標）檢測陽性的試驗患者中，67.7%的efgartigimod服用者在重癥肌無力日常生活活動（MG-ADL）評分中被計為反應者，而只有29.7%的安慰劑患者可以達到這種效果。至于治療緩解持續(xù)時間，56.8%的患者對efgartigimod至少8周有反應，34.1%的患者至少12周有反應。

該試驗還招募了AChR陰性患者，對所有來訪者進行的次要終點分析也顯示了成效。然而，正如Argenx指出的異常高的安慰劑反應一樣，SVB Leerink的Thomas Smith在5月份的一篇注釋中懷疑非AChR亞組不符合統(tǒng)計學意義，這表明最終的FDA標簽仍可供參考。約85%的MG患者有抗AChR自身抗體。

這標志著FcRn類的首次Ⅲ期獲勝。UCB的競爭對手抗FcRn藥物rozanolixizumab定于今年報告Ⅲ期MG結果；強生的Momenta于去年6月發(fā)布了其先導產(chǎn)品nipocalimab的Ⅱ期中期樂觀結果；Immunovent的IMVT-1401在去年8月的Ⅱa期勝利后，著眼于今年上半年可能的Ⅲ期MG試驗，但最近在一項廣泛的Ⅱb期試驗中，在注意到患者膽固醇水平升高后暫停了試驗；Alexion的ALXN1830（以前稱為SYNT001）處在開發(fā)早期。

在7月份的SVB Leerink活動中，兩位行業(yè)專家注意到5個臨床階段抗FcRn類藥物之間存在一些差異，但需要更多的數(shù)據(jù)來確定它們是否會影響處方行為。具體而言，UCB的rozanolixizumab在其Ⅱ期MG試驗中與相對較高的頭痛發(fā)生率相關，而在efgartigimod的Ⅲ期Adapt試驗中它不是一個主要問題。

專家指出，根據(jù)SVB Leerink的解釋，給藥途徑和頻率可能是一個關鍵的區(qū)分特征。兩位專家預計，與靜脈注射相比，大多數(shù)患者更喜歡皮下制劑。efgartigimod目前有靜注劑型，但Argenx正在探索一種皮下給藥方案，并在50人gMG橋接研究中對兩種制劑進行比較。UCB和Immunovent的藥物是皮下給藥，Momenta的靜注給藥，而Alexion的兩種制劑都有。

專家告訴SVB Leerink，患者的覆蓋范圍也可能影響醫(yī)師的決策，他們指出，由于患者的抵觸，Alexion的C5抑制劑Soliris僅在難治性MG中使用有限。但Alexion的后續(xù)藥物Ultomiris可能是一個更好的藥物，gMG和皮下版本的開發(fā)正在進行中。

Argenx與其FcRn競爭者一樣，正在探索廣泛的自身免疫性適應癥。在整個類別中，包括原發(fā)性免疫性血小板減少癥、尋常型天皰瘡和落葉型天皰瘡、慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、溫自身免疫性溶血性貧血、甲狀腺性眼病和其他疾病。

SVB Leerink團隊在FcRn藥物類別方面表示：“我們看到，在更廣泛的IgG介導疾病中，我們看到了更大的潛力，我們估計到2030年，在美國目標市場總額約為200億美元至250億美元。”

4. bardoxolone methyl

藥物：Bardoxolone methyl

公司：Reata制藥

適應癥：慢性腎病

2026年預估銷售額：25億美元

對于Reata制藥的慢性腎臟疾病藥物bardoxolne methyl來說，從引人注目的雅培合作伙伴關系開始，就是一個多事之秋。雅培最初在2010年向Reata承諾4.5億美元，用于bardoxolne methyl在美國境外的權利。雅培在次年又投入4億美元，作為開發(fā)和商業(yè)化Reata自身免疫性肌病的全球合作的一部分。

然而，2012年該藥物在2型糖尿病和4期慢性腎病研究中的臨床試驗出現(xiàn)問題。在服用bardoxolne methyl的人群中，心血管原因導致的死亡率增加，這使得試驗驟停。Reata回到最初的計劃版圖，將工作人員一分為二，重新考慮了藥物的潛在用途。

2014年，Reata將bardoxolone推向了一個新適應癥，肺動脈高壓（PAH）的Ⅱ期開發(fā)。并開始在兩種類型的遺傳性腎病中測試bardoxolone：Alport綜合征和常染色體顯性遺傳性多囊腎病，這是一種遺傳性疾病，該病會導致腎臟中生長大量的囊腫。

與此同時，已經(jīng)成為AbbVie（艾伯維）一部分的雅培在2019年宣布退出，當時以3.3億美元現(xiàn)金交易其8.5億美元的投資。Reata將這一離開歸因于艾伯維不再研究腎病領域。

就在一個月后，進入Alport Cardinal研究一年后，Reata在2019年底提供了積極的Ⅲ期數(shù)據(jù)，顯示接受該藥物的患者在治療48周后腎功能更好，停藥4周后持續(xù)改善。該研究在157例因Alport綜合征導致CKD的患者中比較了bardoxolone與安慰劑的差別。該綜合征逐漸削弱腎臟過濾血液的能力，最終導致透析、終末期腎病或腎移植。

在兩年之交的2020年11月，Reata宣布在Cardinal研究中達到了主要和關鍵次要終點。Reata還表示，已經(jīng)完成了與FDA的新藥審批前會議，并計劃在2021年第一季度提交備案，同時也開始了在歐洲提交審批的工作。

據(jù)Reata報告，Alport綜合征是腎衰竭的第二大常見原因，在美國影響高達60000例患者。目前尚無針對該疾病的治療方法。

據(jù)Evaluate預測，早期銷售預測很小，今年獲批后預計只有幾百萬。然而，bardoxolone methyl將在2024年迅速達到重磅地位，估計銷售額為11.2億美元，到2026年進一步擴大到25億美元。

5. deucravacitinib

藥物：deucravacitinib

公司：百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）

適應癥：銀屑病和其他炎癥性疾病

2026年預估銷售額：22.1億美元

百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）承擔了一些風險，它決定繼續(xù)研究TYK2抑制劑deucravactinib（BMS-98615），但剝離了Celgene的重磅產(chǎn)品Otezla，以贏得美國對兩家公司合并案的反壟斷許可。但Ⅲ期的結果似乎表明，這家紐約制藥公司做出了正確的決定。

去年11月，百時美施貴寶表示，deucravacitinib在治療中重度斑塊型銀屑病的Ⅲ期臨床試驗中優(yōu)于Otezla。服用這種新藥的患者比服用Otezla的患者皮膚狀況改善得更好。本月早些時候，該公司在第二次類似的Ⅲ期研究中再次擊敗了Otezla。

在該藥物的Ⅱ期試驗中，在第12周，deucravacitinib劑量為3mg，每日兩次，銀屑病面積和嚴重程度指數(shù)（PASI）評分至少減少75%的患者比例達到69%。POETYK PSO-1 Ⅲ期試驗測試了每日一次的6mg方案。Otezla在第Ⅲ期estem-1和estem-2試驗中，以每日兩次每次30mg的劑量，分別幫助31.1%和28.8%的患者在第16周達到75%的皮膚康復效果，并在2014年獲得FDA批準。如果這些數(shù)據(jù)在deucravacitinib的Ⅲ期臨床試驗中顯現(xiàn)，這意味著PDE4抑制劑Otezla將面臨嚴峻的競爭。

大多數(shù)銀屑病藥物是注射的，口服Otezla是少有的例外。這就是為什么美國聯(lián)邦貿易委員會（U.S. Federal Trade Commission）在同時提出了對另一口服候選藥物deucravactinib反競爭的擔憂。雖然Otezla的口服劑型可能會吸引一些患者，但普遍認為它的療效不如注射劑型，如艾伯維的老劑型Humira或更新的Skyrizi。但對于deucravacitinib，百時美施貴寶認為它具有口服藥物的優(yōu)勢和與注射藥物相同的功效。

Cantor Fitzgerald分析師Alethia Young在去年11月的一份報告中稱，安全性也很重要。百時美施貴寶表示，deucravacitinib的Ⅲ期安全性與之前的Ⅱ期結果一致，Young認為deucravacitinib“相當良性”。她補充說，由于Otezla副作用相對更少，其核心優(yōu)勢之一安全性的比較將是關鍵。

如果Otezla是一個可參考的指標，那么deucravacitinib將有一個巨大的市場。在2020年前9個月，安進（Amgen）的這個藥物的銷售額為15.8億美元，此前因COVID-19減緩了同比增長15%的速度。

除了銀屑病，百時美施貴寶認為TYK2通路可以靶向治療其他炎癥性疾病，如狼瘡、銀屑病關節(jié)炎和炎癥性腸病。在潛在的未來競爭對手方面，輝瑞有一種名為brepocitinib的TYK2/JAK1抑制劑，目前處于Ⅱ期開發(fā)階段，用于外用和口服制劑，適應癥廣泛。但SVB Leerink分析師此前曾表示，輝瑞難以擊敗deucravacitinib的Ⅱ期表現(xiàn)，而且該公司比百時美施貴寶（Bristol Myers）落后了大約兩年。

6. inclisiran

藥物：inclisiran

公司：諾華

適應癥：高膽固醇血癥

2026年預估銷售額：20.1億美元

諾華新收購的inclisiran原計劃在2020年底前獲得美國批準，但隨后COVID-19爆發(fā)。去年12月，F(xiàn)DA出人意料地發(fā)布了一份完全回應函，內容涉及PCSK9藥物申請用于不良膽固醇水平升高的患者。諾華公司將FDA的擔憂描述為其合同商Corden pharma旗下意大利工廠的“設施檢查相關條件”，但與inclisiran的功效、安全性或任何其他產(chǎn)品特定事項無關。此前，現(xiàn)場檢查定于2020年5月進行，但由于COVID - 19, FDA停止了外國檢查。在諾華提交的文件中，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)了一些“過程控制相關的問題”，諾華首席執(zhí)行官Vas Narasimhan說。

今年inclisiran的命運仍不明朗。Narasimhan最近告訴記者，雖然這家瑞士制藥商預計將在第二季度或第三季度左右對FDA的要求做出回應，但不確定FDA是否最終會檢查這家工廠，因此“目前很難確定具體時間表”。但據(jù)諾華預測，與大流行相關的銷售放緩將在2021年下半年得到改善，inclisiran在年底前獲得批準仍有可能。

與此同時，諾華的管理層試圖對這一延遲進行積極的斡旋，稱這將使公司能夠潛在地避免大流行期間更困難的上市，并在批準到來時做更好的準備。

由于inclisiran在美國的監(jiān)管命運懸而未決，它在去年12月以Leqvio為品牌的歐盟亮綠燈，比計劃提前了6個月。上述意大利機構是諾華用于批準包裝的一部分。該公司預計，首批歐盟處方將于今年2月從德國開出。

為了確保在英國的順利推廣，諾華與英國政府簽署了首份同類人群協(xié)議。諾華表示，該計劃將解決Leqvio之前的一些“非臨床障礙”，包括患者的依從性和獲得途徑。該計劃預計將于第三季度啟動。

潛在更好的治療依從性是inclisiran的一大賣點。在inclisiran的Orion臨床項目中，藥物使不同患者亞組的LDL-C水平降低約48%-52%。這種療效通常被認為與現(xiàn)有的兩種PCSK9抗體——安進的Repatha和賽諾菲以及再生元的Praluent平起平坐。但這兩種藥需要患者每2-4周自我給藥一次，而inclisiran是在兩次初始負荷劑量后由醫(yī)療保健專業(yè)人員每6個月注射一次。

在2015年進入美國市場后，Praluent和Repatha的定價面臨著成本效益監(jiān)管機構和支付方的倒退，它們今天的銷售額仍然停留在遠低于觀察人士最初預計的水平。2020年第三季度，兩者中表現(xiàn)較好的Repatha實現(xiàn)了2.05億美元的銷售額，同比增長22%。

為了避開同類產(chǎn)品的定價審查，諾華從一開始就表示，將把inclisiran定價在此前提出的成本效益范圍內。臨床與經(jīng)濟評論研究所（Institute for Clinical And Economic Review）的一份新報告稱，inclisiran的成本效益價格為每年3600美元至6000美元，與這兩種抗體藥物目前5400美元至5850美元的標價一致。

截至今年1月，Evaluate估計，到2026年，安進及其合作伙伴安斯泰來的Repatha總銷售額將達到19.7億美元，賽諾菲和Regeneron的praluant全球銷售額僅為6.69億美元。這兩家公司當時的估值都低于inclisiran的20.1億美元。

7. SRP-9001

藥物：SRP-9001

公司：Sarepta Therapeutics

適應癥：Duchenne型肌營養(yǎng)不良

2026年預估銷售額：18.8億美元

Sarepta Therapeutics已經(jīng)有兩種針對特定人群的Duchenne肌營養(yǎng)不良（DMD）藥物Exondys 51和Vyondyys 53上市。但這些批準之前令人驚訝是因為它們是基于單臂試驗中的替代終點。該公司希望通過基因治療SRP-9001改變這一現(xiàn)狀。但從Ⅱ期的數(shù)據(jù)來看，前方的道路將是艱難的。

DMD是由基因突變引起的，該基因突變會破壞對肌肉功能至關重要的抗肌萎縮蛋白的表達。Exondys 51和Vyondys 53通過跳過突變附近的特定外顯子來部分恢復抗肌萎縮蛋白的產(chǎn)生。在他們各自的臨床試驗中，藥物顯示它們確實可以增加抗肌萎縮蛋白，但沒有證據(jù)表明它們可以改善癥狀或減緩疾病進展。這兩種反義藥物也受到其靶向突變的能力的限制，這些突變可引起特定的外顯子跳躍進入SRP-9001。它使用一種腺相關病毒將一種編碼微營養(yǎng)不良蛋白的基因傳遞到肌肉組織。

Sarepta以安慰劑對照的方式設計了SRP-9001的Ⅱ期試驗，除了microdystrophin蛋白表達較基線改善外，它還將17分運動功能量表的變化稱為North Star動態(tài)評估（NSAA）作為其共同主要終點。

然而，1月份公布的數(shù)據(jù)顯示，簡單來說，該基因治療失敗了。但Sarepta管理層試圖描繪一個更復雜的畫面，CEO Doug Ingram表示，這讓他對該計劃“比以往任何時候都更有信心”。

在接受SRP-9001治療的兒童中，研究者記錄到第48周NSAA相對于基線平均改善1.7分，而安慰劑組增加0.9分。差異太小，無法跨越統(tǒng)計學顯著性橫杠。

但Sarepta指出，在基線檢查時，患者的健康狀況不平衡是導致失敗的原因。在這項42名受試者的小型研究中，沙雷普塔按年齡將患者分為兩組。根據(jù)Sarepta的研究，在6到7歲的大孩子中，NSAA的基線得分并沒有太大的差別。在4歲和5歲的兒童中，SRP-9001與NSAA平均變化4.3有關，顯著大于安慰劑組的1.9。

Sarepta希望從Ⅱ期研究中獲得的經(jīng)驗將指導其實現(xiàn)更好的Ⅲ期設計，該公司不會在這一目標上孤軍奮戰(zhàn)。2019年底，羅氏支付了15億美元的預付款——包括4億美元的股權投資——用于SRP-9001在美國境外的權利，達到了里程碑式的17億美元。這筆巨額交易反映出，在缺乏治療選擇的情況下，一種成功的DMD藥物的市場潛力。2020年第三季度，Exondys 51和vyondyys 53的總銷售額為1.214億美元，這是因為它們的目標患者僅占所有DMD患者的20%。

目前，Sarepta最接近的競爭對手是輝瑞（Pfizer）的PF-06939926，該藥物已于今年1月用于一期Ⅲ期患者。至少在SRP-9001的Ⅱ期失敗之前，Sarepta藥物被認為是優(yōu)于輝瑞候選藥物的，這是基于他們的安全性。在輝瑞的Ⅱ期治療中，6名患者中有3名因嚴重的副作用（包括2個免疫相關事件）而住院，而SRP-9001的副作用看起來是良性的。

在進入Ⅲ期之前，Sarepta正在進行一項單獨的試驗，但該公司可能會向藥物監(jiān)管機構提供Ⅱ期階段的數(shù)據(jù)和Ⅰ期階段的結果，其中包括4名患者肌纖維中微肌營養(yǎng)不良蛋白的平均表達率為95.8%，兩年后NSAA的平均改善率為7.0%。

8. adagrasib

藥物：adagrasib

公司：Mirati Therapeutics

適應癥：KRAS G12C突變陽性癌癥

2026年預估銷售額：17.4億美元

KRAS曾被認為是一種無法用藥物治療癌癥的靶點，它可能很快就會獲得FDA批準的第一種藥物。安進公司（Amgen）大肆宣傳的sotorasib（AMG 510）有望成為第一個跨過終點線的公司，因為這家大型生物技術公司在去年12月中旬提交了此前治療過的含有KRAS G12C突變的非小細胞肺癌的候選藥物。但Mirati Therapeutics的adagrasib緊隨其后，Evaluate分析師認為，至少就目前而言，它是比安進療法更好的選擇。

Sotorasib的FDA申報是基于Ⅱ期數(shù)據(jù)。根據(jù)在最近的世界肺癌大會上公布的CodeBreak 100試驗的最新結果，sortorasib在37%的KRAS G12C突變的NSCLC患者中觸發(fā)了應答，應答期中位數(shù)為10個月。37%的總應答率較去年秋季安進報告的35%有所改善，但仍低于Mirati的Ⅰ/Ⅱ期Krystal-1試驗中45%的adagrasib （MRTX849）。

去年10月，SVB Leerink分析師向投資者指出，adagasib的腫瘤抑制潛力似乎要大得多。大約70%的adagasib有應答者的腫瘤應答率高于40%，而使用sotorasib的Ⅰ期研究患者中只有47%的患者有相同的反應。考慮到不同的試驗設計和患者情況，交叉試驗比較應該謹慎進行。在這一點上，競爭似乎傾向于Mirati，但戰(zhàn)斗還沒有結束。

首先，adagrasib在一名研究患者身上完全抑制了腫瘤，而sotorasib在三名患者身上做到了這一點。但這些試驗基數(shù)實在是太小了，無法從這些數(shù)字中讀出任何有意義的東西。adagrasib更強療效的優(yōu)勢也被副作用抵消。今年2月，SVB Leerink分析師Geoffrey Porges指出，sotorasib具有安全優(yōu)勢，在adagasib的研究中，sotorasib增加了心率問題QT延長的發(fā)生率。

Mirati尚未報告其Ⅱ期注冊數(shù)據(jù)，計劃于本季度開始一項針對多西紫杉醇治療二線非小細胞肺癌的Ⅲ期驗證試驗。腫瘤收縮數(shù)據(jù)只能提供早期的療效，最重要的總體生存數(shù)據(jù)顯示了一種藥物是否能延長患者的生命，但這兩種藥物都不適用。

Mirati預計將在2021年下半年推出一種新藥，這可能會讓安進在市場上領先幾個月。但單藥療法只是切入點。SVB Leerink團隊指出，聯(lián)合試驗可能會帶來更多的可能性。今年晚些時候，Mirati可能會報告adagasib聯(lián)合默克PD-1阻斷劑Keytruda治療一線NSCLC的Ⅰ/Ⅰb期數(shù)據(jù)，聯(lián)合禮來EGFR抑制劑Erbitux治療二線結直腸癌的Ⅰ/Ⅰb期數(shù)據(jù)。

截至今年1月，Evaluate預計，2026年adagasib的銷售額將達到17.4億美元，而到那時，安進及其中國合作伙伴BeiGene的sotorasib的銷售額將達到15.1億美元。

9. bempegaldesleukin

藥物：bempegaldesleukin

公司：Nektar Therapeutics

適應癥：黑色素瘤、腎細胞癌和其他癌癥

2026年預估銷售額：17.2億美元

將一種新型癌癥藥物與現(xiàn)有的免疫腫瘤學重頭戲相結合，這是Nektar Therapeutics的一大抱負。該公司的bempegaldesleukin是一種CD122導向的IL-2通路激動劑，簡稱bempeg，目前正與百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）的Opdivo進行四項Ⅲ期臨床試驗。

這些研究正在測試bempeg在癌癥中的應用，包括轉移性黑色素瘤、腎癌、肌層浸潤性膀胱癌和術后黑色素瘤。更不用說Nektar與Opdivo在膀胱癌方面的Ⅱ期試驗，以及默克的Keytruda在非小細胞肺癌方面的Ⅰ/Ⅱ期研究。

到目前為止，該公司已經(jīng)看到了有希望的數(shù)據(jù)。11月，Nektar報道，20例轉移性黑色素瘤患者中，90%或18例對bempeg-Opdivo聯(lián)合治療有反應的患者，按照常用的RECIST指標的定義，他們的靶病灶縮小了100%。在這項研究中，77%的患者在兩年后仍存活。

在今年1月J.P.Morgan醫(yī)療保健大會上，Nektar公布了將于2021年第四季度或2022年第一季度首次發(fā)布轉移性黑色素瘤數(shù)據(jù)的計劃，并計劃于2023年發(fā)布。之后，預計轉移性腎癌的數(shù)據(jù)將于2022年公布，隨后是肌肉浸潤性膀胱癌的數(shù)據(jù)，預計將于2023年發(fā)布。

這些的確是總部位于舊金山的生物制藥公司的雄心壯志，至少看起來是這樣。但該公司自1990年以來一直在應用其先進的聚合物共軛技術平臺來修飾化學結構。它已經(jīng)向安進、默克、輝瑞和UCB提供了技術，并開發(fā)了自己的候選藥物。

阿斯利康（AstraZeneca）成功的阿片類便秘藥物Movantik就是利用Nektar的技術開發(fā)的。還有武田公司所有的Adynovate，一種血友病藥物，是和Baxalta一起開發(fā)的。

去年12月，Nektar以1.5億美元的價格出售了Movantik和Adynovate未來銷售的版稅。Nektar公司打算用這筆錢資助其免疫腫瘤學項目的早期和晚期臨床試驗。

Evaluate一致認為bempeg在2026年的年銷售額為17.2億美元，在2025年的預期銷售額為12.7億美元的基礎上，在前年達到了轟動一時的地位。

10. bimekizumab

藥物：bimekizumab

公司：UCB

適應癥：銀屑病

2026年預估銷售額：16.3億美元

抗銀屑病的單克隆抗體療法正在不斷增加，但UCB希望今年能用bimekizumab打入市場。抗白介素-17A和白介素-17F注射液在試驗中同時出現(xiàn)在強生的Stelara和諾華的暢銷藥Cosentyx中。

今年6月，Be Vivid在美國皮膚病學會（American Academy of Dermatology）發(fā)表了一項研究，隨后發(fā)表在《柳葉刀》（Lancet）雜志上。該研究發(fā)現(xiàn)，85%的bimekizumab患者在16周時，銀屑病癥狀的面積和嚴重程度均有90%或更高的降低，59%的患者出現(xiàn)完全皮膚清除，PASI評分為100分。就Stelara而言，只有一半的患者達到PASI 90, 21%的患者在同一時期內獲得完全的皮膚清除。

對于UCB與諾華制藥巨頭Cosentyx （secukinumab）進行的一項名為Be Radiant的頭對頭比較研究，Be Vivid的解讀提高了人們對其潛在有利結果的預期。

今年7月，UCB宣布，在該Ⅲ期研究中，其候選藥物“在16周和48周的皮膚完全清除方面均顯示出與secukinumab相比的優(yōu)越性”。UCB承諾，完整的研究結果將在“適當?shù)臅r候”公布。

來自Cosentyx試驗的數(shù)據(jù)可能對UCB有很大價值，分析師Jefferies預計bimekizumab的年銷售額將達到15億美元左右，如果擊敗Cosentyx，其銷售額預計將升至20億美元以上。

在沒有來自Be Radiant研究的特定Cosentyx-topping數(shù)據(jù)的情況下，Evaluate預計2026年的銷售額為16.3億美元。

UCB的一個擔憂是，規(guī)模較小的制藥公司是否能夠在銀屑病方面與龐大的營銷預算展開競爭。艾伯維（AbbVie）的Skyrizi和Humira、諾華（Novartis）的Cosentyx、禮來（Eli Lilly）的Taltz和安進（Amgen）的Otezla只是少數(shù)幾個在主流電視廣告上花費數(shù)百萬打造品牌的銀屑病藥物。

今年9月，F(xiàn)DA和EMA接受了UCB bimekizumab生物制劑許可申請（BLA），用于治療成人中重度斑塊型銀屑病。目前正在進行的Ⅲ期臨床試驗正在評估該藥治療多種其他疾病的療效，包括銀屑病關節(jié)炎、強直性脊柱炎、非放射學檢查的軸性脊柱炎和化膿性汗腺炎。

與此同時，更多的競爭即將到來。南舊金山的生物技術公司DiCE Molecules上個月獲得了8000萬美元的新資金，將其口服小分子IL-17項目投入到銀屑病的臨床試驗中，并建立臨床前項目。

除了IL-17的競爭對手，其他的也在尋找參與行動，特別是一些TYK2抑制劑。百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）的deucravacitinib最近在一項研究中擊敗了Otezla，而輝瑞（Pfizer）和Nimbus Therapeutics均處于Ⅱ期研究，也有各自的前景。