2021年，昆藥集團迎來了70周歲生日。70年來，昆藥集團起源于植物藥，用大自然賦予人類的寶藏，回饋社會、造福人類。70年來，昆藥人在磨練與考驗中自強不息，將昆藥集團發(fā)展壯大，使之成為我國中藥企業(yè)的典型代表。

在中國醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的大背景下，昆藥集團源于中藥，而不限于中藥，現已成長為集藥物研發(fā)、生產、國內銷售和國際營銷為一體的醫(yī)藥創(chuàng)新百強企業(yè)。昆藥集團從中藥向創(chuàng)新藥轉型的策略怎樣？進展如何？有何痛點？帶著這些疑問，我們有幸采訪了昆藥集團副總裁劉軍鋒博士。

創(chuàng)新轉型思路

對于昆藥集團這樣一家歷史悠久的傳統(tǒng)藥企向創(chuàng)新轉型，劉軍鋒博士認為，轉型并不是拋棄既往的歷史經驗。對于天然藥物、傳統(tǒng)中藥深入開發(fā)，昆藥集團自主研發(fā)了治療缺血性腦卒中的1類中藥KY11018，合作研發(fā)雙氫青蒿素用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡。對于天然藥物進行改良，如將血塞通注射液改良為口服血塞通軟膠囊，改善了患者的順應性。

昆藥集團對于創(chuàng)新藥研發(fā)是逐步過渡，目前對于創(chuàng)新藥、仿制藥的研發(fā)是三七開的比例。現有仿制藥業(yè)務的外延是短中期增長點，而創(chuàng)新藥研發(fā)是中長期增長的支撐點。對于治療領域并未廣泛撒網，昆藥集團目前的盈利能力不足以支撐大規(guī)模多領域的立項探索，而應當集中到有一定積累或歷史的領域。昆藥集團研發(fā)方針為六字真言“小全面+差異化”，小全面是在某個專科領域進行全面布局，差異化是與多數企業(yè)或主要的大公司競爭者有所區(qū)隔，表現在治療領域、制劑平臺、原料藥中間體合成技術等。

創(chuàng)新研發(fā)模式

劉軍鋒博士指出，昆藥集團除了建立研究院自主研發(fā)，還結合投資并購、合作研發(fā)、引進代理多種模式，尤其是近幾年通過股份收購或投資引入了一些創(chuàng)新藥企業(yè)或項目。昆藥集團對于創(chuàng)新藥項目的選擇主要基于兩方面的考慮：第一，財務方面的考慮，即項目能否帶來比較可觀的利潤；第二，獲得國內和/或國外權益。劉博士認為，對于像昆藥集團這樣的醫(yī)藥工業(yè)企業(yè)來說，兩方面是并重的。

昆藥集團通過“自主研發(fā)+投資并購+合作研發(fā)+引進代理”多種模式結合，建立了覆蓋腫瘤、心腦血管、代謝、免疫、骨科的創(chuàng)新研發(fā)管線。昆藥集團在研藥物的技術類型廣泛，有化藥、創(chuàng)新生物藥、生物類似藥、罕見的1類中藥，還有拓展適應癥的2.4類改良型新藥。昆藥集團與屠呦呦團隊合作，研究將雙氫青蒿素片(KY41078)用于治療自體免疫疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)。如順利上市，將填補口服國產SLE治療藥物的空白，給昆藥集團的銷售帶來新的增量。2020年11月，昆藥集團自主研發(fā)的治療IDH1(異檸檬酸脫氫酶-1)基因突變實體瘤的創(chuàng)新化藥KY100001被國家藥監(jiān)局批準臨床。這是我國首個自主研發(fā)進入臨床階段的針對IDH1基因突變的選擇性抑制劑。

圖表2. 昆藥集團多種模式的創(chuàng)新研發(fā)管線(2021.3)

來源： 昆藥集團，中康產業(yè)資本研究中心

對于外部引進和自主研發(fā)，劉軍鋒博士認為這兩類研發(fā)模式并不矛盾，而是需要權衡哪種模式更合適。外部引進其實是雙方資源交換的問題，主要關注已上市或偏研發(fā)后期(即臨床II期及之后)的品種。外部引進的耗費一般比自主研發(fā)高，但可以更快地將產品推上市場，用金錢換取時間。企業(yè)需要外部引進、自主研發(fā)兩條腿走路。自主研發(fā)建設起來的臨床前、臨床團隊，一方面可以更好地篩選外部項目，另一方面在引進后也可以更好地進行繼續(xù)研發(fā)。

創(chuàng)新轉型痛點

劉軍鋒博士坦誠地表示，昆藥集團目前不論是銷售體量還是研發(fā)投入，都與國內頭部大型醫(yī)藥集團存在一定差距。昆藥集團在從西南邊陲的傳統(tǒng)藥企，向研發(fā)驅動型國際化藥企的轉型道路上，面臨著一些問題或痛點，特別是對高端研發(fā)人才的渴求，表現為學術帶頭人和團隊兩個層次。目前公司臨床前和臨床團隊的學術帶頭人陸續(xù)到位，但和構建真正的基于現代藥物發(fā)現的研發(fā)體系的需求相比仍不足夠。完善的團隊短期內難以在昆明這座西南省會城市聚集。昆藥集團雖然在昆明有持續(xù)研發(fā)新藥的團隊，但與轉型所需求的人員數量、質量仍然存在差距。

2019年6月，昆藥集團上海研究院暨上海昆恒醫(yī)藥科技有限公司落地中國首個生物醫(yī)藥產業(yè)基地——張江藥谷，羅氏、諾華、輝瑞、阿斯利康、百濟神州、三生國建、華領醫(yī)藥、藥明巨諾等國內醫(yī)藥名企云集。政府的大力支持、優(yōu)秀的創(chuàng)新制藥人才，促使昆藥集團在此落地研究院。上海研究院計劃設置兩個業(yè)務部門：小分子創(chuàng)新藥部和差異化仿制藥部，分別負責靶點新穎、市場前景廣闊的同類更優(yōu)(me-better)創(chuàng)新藥項目早期研發(fā)和高端差異化制劑項目研發(fā)。

為更好地吸納人才，昆藥集團在組織架構上進行了積極合理的布局。至2020年中，昆藥集團已經形成昆明、上海、北京、北美“四位一體”的研發(fā)格局。

圖表3. 昆藥集團“四位一體”的研發(fā)格局

來源：昆藥集團，中康產業(yè)資本研究中心

國內創(chuàng)新藥研發(fā)格局

劉軍鋒博士認為，如果采用創(chuàng)新藥最嚴格的定義，即新化學實體、新靶點、新作用機制、新治療途徑，那么目前國內大部分藥企達不到這個要求。劉博士的看法與提出“傅氏五條”的傅新元教授異曲同工。2018年11月，新加坡國立大學、四川大學華西醫(yī)學院教授、健艾仕生物醫(yī)藥科技(杭州)有限公司董事長傅新元教授，在中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心主辦的“全球抗腫瘤新藥高峰論壇”上介紹了他總結的創(chuàng)新藥五條金標準，引發(fā)了醫(yī)藥界的熱烈討論。

“傅氏五條”可能并不完美，但其針對了中國創(chuàng)新藥研發(fā)的總體狀態(tài)，仍處于從me-too(仿創(chuàng))向first-in-class(同類首創(chuàng))過渡的階段。劉軍鋒博士認為國內大部分藥企基于風險和自身研發(fā)能力的考慮，做的還是fast-follow(快速跟進)的項目多一些。國內尚未出現以研發(fā)為主，以滿足尚未被滿足的臨床需求為目的的國際top10藥企。劉博士同時也指出，國內少數企業(yè)已經做到了全球新，但是通常有兩個特點：第一比較早期；第二往往不是工業(yè)企業(yè)在做，而是“雙創(chuàng)”企業(yè)(即生物技術公司)在做。

立項考量

劉軍鋒博士畢業(yè)于沈陽藥科大學天然藥物化學專業(yè)，先后在綠葉制藥研發(fā)中心、山東藥物研究有限公司、神威藥業(yè)藥物研究院擔任高級職務，對于研發(fā)立項具有豐富的經驗。劉博士認為立項時對于項目最大的考慮因素是風險收益比，這是工業(yè)企業(yè)立項的基本出發(fā)點。昆藥集團長期以來都是一家傳統(tǒng)藥企，近幾年才開始涉足有一定創(chuàng)新程度的項目，研發(fā)團隊基本面臨摸著石頭過河的局面。

劉軍鋒博士介紹昆藥集團的立項主要是基于三方面的考慮。第一，臨床需求即使是大型跨國企業(yè)(MNC)也不能滿足，不存在頭部或壟斷玩家的治療領域或適應癥。第二，基于研發(fā)和市場銷售團隊的情況，選擇有一定經驗和前期積累的領域進行嘗試，如昆藥集團選擇前期已有所關注和布局的心腦血管、骨科，以及更專精的細分領域。第三，存在大量未被滿足的臨床需求，并且市場空間足夠大的領域，如NASH(非酒精性脂肪肝)、腫瘤領域。

有意思的是，劉博士的選擇也正是跨國大藥企吉利德(Gilead)的選擇，面臨丙肝治愈藥帶來的自限性市場，吉利德開啟了瘋狂買買買模式，在NASH領域布局了ASK1抑制劑、ACC抑制劑和FXR激動劑；在腫瘤領域豪擲119億美元收購Kite Pharma以獲得CAR-T療法，與其他多家公司合作開發(fā)小分子化藥和抗體藥物。

劉軍鋒博士認為，腫瘤領域在很長的一段時期內不會落幕，具體選擇哪個需要細致的考量。劉博士指出，腫瘤免疫療法是目前的研發(fā)熱點，但是腫瘤直接治療藥物的競爭已經比較激烈。在這種情況下，開發(fā)協同治療的藥物，可以起到改善腫瘤微環(huán)境、協助免疫治療的作用。此外，還可以開發(fā)針對治療后不良反應處理的藥物。

國內臨床研究

劉軍鋒博士認為，在2015年7.22臨床試驗數據核查之后，國內臨床研究的體系框架、申請者、CRO、審評機構等相關主體都已經有了很好的轉變，對于臨床試驗的嚴肅性已經形成了行業(yè)共識。被業(yè)界稱為“7.22慘案”的臨床試驗數據核查共涉及1622個注冊申請，共有1210個注冊申請主動撤回，40個注冊申請不予批準。多輪核查之后，注冊申請的總體質量顯著提升，在2年時間內，撤回及不予批準的比例從7.22時的高達90%到逐漸歸零。

劉軍鋒博士認為與國外相比，國內臨床研究的自主性、企業(yè)的自發(fā)驅動力不太足夠。目前許多臨床研究的設計拘泥于范例，屬于“八股文”，沒有根據藥物特性和疾病認知來細致設計，而藥企的醫(yī)學能力是導致這種現象的重要因素。臨床CRO主要是保證臨床研究規(guī)范流暢的執(zhí)行，而對于項目的深入認知由企業(yè)負最終責任。不論臨床研究的PI(主要研究者)是來自藥企內部、醫(yī)院大咖，還是CRO指定專家，經驗豐富的PI對于臨床研究只能起到助力。歸根結底，項目的把控在于藥企。劉博士坦言昆藥集團的臨床團隊處于一個轉型期，培養(yǎng)和建立醫(yī)學團隊，針對感興趣的管線、適應癥、作用機制形成深入的認識，才能更好地認識藥物，更好地設計和執(zhí)行臨床試驗。

醫(yī)藥全球化

關于全球化的大趨勢，劉軍鋒博士認為醫(yī)藥行業(yè)的全球化是多層次的，除了產品的全球化，計劃研發(fā)領域全球化的合作、引進、許可等都已經成為常態(tài)。國內藥企的內外融合、同業(yè)合作，雖然標的有大有小，但是都勇于嘗試和探索，可謂是風起云涌。對于產品項目，昆藥集團主要是license-in(引進)，從北美的合作伙伴獲得中國權益，共享國外權益。同時，昆藥集團也正在探索對外許可。對于產品在國外的上市銷售，昆藥集團已有幾十年的歷史，集中在次發(fā)達地區(qū)，包括東南亞、中歐和非洲等地。昆藥集團為人熟知的抗瘧藥品在非洲50個國家注冊和銷售，并且建立了本地銷售團隊。對于發(fā)達地區(qū)市場的進入，昆藥集團仍在嘗試探索。

對于具有中國特色的中成藥國際化，劉軍鋒博士指出痛點在于缺乏循證醫(yī)學依據。中國的中成藥往往以保健品或提取物進入北美市場，如果想作為FDA植物藥準入，最大的問題是缺乏循證醫(yī)學證據。國內有一些藥企已經在探索，如天士力的復方丹參滴丸、康緣藥業(yè)的桂枝茯苓膠囊，但是遇到了較多的挑戰(zhàn)。中國的傳統(tǒng)中藥，在傳統(tǒng)功能主治與現代醫(yī)學適應癥的橋接對應上存在較多困難。

結 語

作為一家傳統(tǒng)植物藥企業(yè)，向創(chuàng)新轉型的道路上充滿了艱難險阻，但是昆藥人毫不畏懼，制定了合理、全面、深入的策略，并且腳踏實地、堅定不移地推進執(zhí)行，在團隊建設、組織架構、管線布局方面都取得了可喜的成果。從2015年開始，昆藥集團的研發(fā)投入逐年上漲，達到凈利潤的三成左右，體現了其對創(chuàng)新的重視。在此衷心祝愿昆藥集團在創(chuàng)新的星辰大海中一帆風順，樹立傳統(tǒng)中藥企業(yè)創(chuàng)新轉型的光輝榜樣。