編者按：為幫助大家更準確及時地獲取全球乙肝新藥最前沿信息，肝霖君結合10月Hepatitis B Foundation網站乙肝新藥表單更新，查詢各大藥企官網更新的產品管線信息和相關網絡資料以及AASLD2023大會摘要中的乙肝新藥報道做了系統整理，并匯總了慢乙肝新藥與新藥聯合、新藥與現有藥物聯合治療的臨床研究進展。

本期表單更新有：新增處于臨床前研究階段的進入抑制劑A7387、腺嘌呤堿基編輯器ABEs、PD-L1抑制劑ALG-094103以及基因治療藥物HBVZ10。治療性疫苗CLB-3000進入臨床I期。

新藥聯合治療的探索明顯加速，包括新藥與新藥聯合、新藥與現有藥物的聯合。許多新藥單藥在I期或II期研究中未達到主要療效目標，企業便積極開始了不同聯合治療方案的探索。這也將是未來乙肝全面臨床治愈的必要策略。

新藥相關聯合用藥臨床研究匯總

部分新藥進展

01

A7387

A7387是Albireo Pharma開發的一款口服進入抑制劑，目前處于臨床前研究階段。其抑制人NTCP的IC50值為3.4 nmol/L，抑制人肝細胞中HBV感染的IC50值為13.5 nmol/L，在不同物種的PK研究中均顯示出良好的生物利用度。該產品可用于HBV/HDV感染和膽汁淤積性疾病的治療。

02

ABEs

ABEs是Beam Therapeutics開發的一款腺嘌呤堿基編輯器，目前處于臨床前研究階段。gRNAs與ABE配對會導致HBV基因的錯義突變或破壞HBV基因組的調控元件。臨床前研究顯示ABEs有效減少了HBV感染的HepG2-NTCP細胞和原代人肝細胞中的病毒標志物；在HBV-circle小鼠模型中，靜脈注射ABEs導致HBsAg完全清除，血清HBV DNA持續大幅降低；在HBV感染的人源化小鼠中，ABEs給藥后HBsAg持續降低1 log（90%），血清HBV DNA持續降低1.3 log（90%）。

03

ALG-094103

ALG-094103是Aligos Therapeutics開發的一款新型肝靶向PD-L1小分子抑制劑，目前處于臨床前研究階段。與同類藥物ALG-093702（肝靶向）和INCB086550（非肝靶向）相比，ALG-094103具有相似的體外效價和顯著更高的口服生物利用度。

04

HBVZ10

HBVZ10是HBVtech開發的一種新型HBV候選藥物，使用優化的AAV載體將人anti-HBs基因遞送到肌肉細胞中，只需注射一次就能持續表達高水平的anti-HBs，目前處于臨床前研究階段。HBVZ10通過阻斷新發感染介導的cccDNA補充來降低細胞和血清HBsAg水平。在HBV感染的嵌合小鼠中，于感染后不同時間點給予HBVZ10聯合12周ETV治療，所有治療小鼠的anti-HBs水平達到并維持> 100,000 mIU/mL；存活較長時間的11只小鼠中有8只實現了血清HBsAg清除，實現血清HBsAg清除小鼠的肝內HBsAg、cccDNA水平也降低了3 - 4 log。

05

CLB-3000

CLB-3000是ClearB Therapeutics研發的一款治療性疫苗，目前在澳大利亞進入臨床I期階段（ACTRN12623000841673）。這是一項開放標簽Ib期研究，旨在評估多劑量CLB-3000對慢乙肝患者的安全耐受性、免疫原性和抗病毒活性。

06

GSK3228836 + PEG IFNα + NA

GSK3228836（GSK836）是由GSK Biologicals和Ionis Pharmaceuticals 共同研發的一款反義寡核苷酸藥物，目前處于臨床III期階段。GSK836 + PEG IFNα + NA的IIb期臨床研究B-Together在本次AASLD大會摘要上公布了最新數據，核苷經治患者采用GSK836治療24周或12周后序貫PEG IFNα治療24周實現HBsAg清除且HBV DNA陰轉的比例分別為22%和17%，停藥24周后這一比例分別為9%和15%。GSK836序貫PEG IFNα治療顯著降低了GSK836治療的復發率，且更早序貫PEG IFNα，復發率更低。

07

JNJ-3989 + NA ± JNJ-6379 + PEG IFNα

JNJ-3989是Arrowhead Pharma和Janssen共同研發的siRNA藥物，目前處于臨床II期階段；JNJ-6379是Janssen研發的一款衣殼抑制劑，現已停止開發。初治HBeAg陽性（大部分為免疫耐受期）慢乙肝患者接受JNJ-3989 + NA ± JNJ-6379治療36 - 52周后序貫聯合PEG IFNα治療12周HBsAg相比基線平均下降3.61 log10 IU/mL，15%的患者實現HBeAg清除；隨訪24周結束時HBsAg相比基線平均下降2.92 log10 IU/mL。研究期間19%（10/54）的患者出現至少一次的HBsAg清除，其中70%（7/10）在最后檢測時間點維持HBsAg清除。