近日，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院余祖江、任志剛團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究從病理生理學(xué)和治療策略出發(fā)，梳理并總結(jié)了腸道微生物組與心房顫動(dòng)的研究現(xiàn)狀、面臨的挑戰(zhàn)以及后續(xù)研究建議。相關(guān)研究綜述文章發(fā)表在中科院一區(qū)Top期刊《Military Medical Research》上。文章通訊作者為鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院余祖江教授、任志剛副教授和鄭州大學(xué)附屬胸科醫(yī)院袁義強(qiáng)教授，第一作者為鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院碩士生李娜，共同第一作者為鄭州大學(xué)附屬胸科醫(yī)院汪領(lǐng)副主任技師、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院碩士生李磊和碩士生楊蒙召。

從流行病學(xué)、生理學(xué)、組學(xué)以及細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果來看，微生物群落可能在環(huán)境對(duì)人類健康的影響中起到重要的協(xié)助或決定性作用。這些微生物被共同歸類為微生物群，包括大量的細(xì)菌、古生菌、噬菌體、真核病毒和真菌，它們共存于人體所有的體腔和表面。腸道微生物組及其代謝產(chǎn)物在消化食物、消除毒素、促進(jìn)宿主免疫、影響腸道內(nèi)分泌功能和神經(jīng)信號(hào)、以及改變藥物的作用和代謝等方面發(fā)揮著重要作用。

心房顫動(dòng)是多種心臟疾病引起的心房重構(gòu)的終點(diǎn)，是心血管疾病發(fā)病率和死亡率升高的重要原因之一。盡管房顫消融技術(shù)的發(fā)展為房顫的治療創(chuàng)造了更多的選擇，但調(diào)查顯示，近50%的患者仍然需要重復(fù)消融。目前，房顫的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，因此，探討房顫的機(jī)理是預(yù)防和治療房顫的關(guān)鍵。近期多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)可引起腸道屏障功能損傷和全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，最終導(dǎo)致房顫的發(fā)生發(fā)展。腸道菌群的代謝產(chǎn)物，如氧化三甲胺（TMAO）、短鏈脂肪酸（SCFAs）和脂多糖（LPS）等，同樣參與房顫的發(fā)生。

文章首先綜述了腸道微生物組的臨床特征與房顫之間的雙向關(guān)聯(lián)性，包括腸道菌群與房顫作用機(jī)制的相關(guān)實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)，并揭示了多組學(xué)技術(shù)在這些研究中的潛在作用。文章率先提出了“腸道-免疫-心臟軸”的概念，并闡述了腸道微生態(tài)紊亂可能通過該軸促進(jìn)房顫的發(fā)展。 “腸道-心臟軸”的復(fù)雜機(jī)制可以產(chǎn)生靶向微生物群的創(chuàng)新預(yù)防和治療干預(yù)措施。文章總結(jié)了當(dāng)前證明因果關(guān)系的困難，討論了知識(shí)差距，強(qiáng)化了腸道微生物組作為心房顫動(dòng)生物標(biāo)志物和治療干預(yù)靶點(diǎn)的概念，為未來的研究指明了方向。

文章提出多組學(xué)的整合數(shù)據(jù)擴(kuò)展了微生物組學(xué)的信息，包括宏基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)（圖1）。目前，四種組學(xué)中應(yīng)用最廣泛的是宏基因組學(xué)和代謝組學(xué)。文章提出了適合應(yīng)用于多組學(xué)研究的一系列方法，其在多個(gè)層面上通過各自的優(yōu)勢(shì)展現(xiàn)了腸道生態(tài)系統(tǒng)的多方位信息。

圖1. 宿主-微生物相互作用的多組學(xué)研究方法

文章指出房顫的發(fā)病機(jī)制通常基于“底物”，包括折返活動(dòng)相關(guān)的結(jié)構(gòu)重塑、連接蛋白、電重構(gòu)以及觸發(fā)活動(dòng)相關(guān)的Ca2+處理重構(gòu)（圖2）。TLR4/MyD88/ NF-κB通路在脂多糖刺激下啟動(dòng)并觸發(fā)心房NLRP3炎性體，導(dǎo)致IL-1等下游細(xì)胞因子分泌增加。腸道菌群合成氧化三甲胺，促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞極化和焦亡，加重心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)。氧化三甲胺降低Cx40表達(dá)和Cx43磷酸化，可能是由于其增加了心房組織中炎癥細(xì)胞因子如IL-1β、IL-6和TNF-α的浸潤(rùn)。來自腸道共生體的短鏈脂肪酸通過GPR43減弱NLRP3小體介導(dǎo)的心房纖維化，并下調(diào)CaMKII和CaMKII相關(guān)的RyR2受體在心房中的磷酸化表達(dá)水平，從而防止Ca2+處理中斷。苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）通過刺激β2aRs受體，加重心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激和凋亡并增強(qiáng)CaMKII和RyR2的活化。膽汁酸（BAs）通過FXR 受體抑制NLRP3的激活，而BAs誘導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流可以激活NLRP3炎性小體。此外，上游因子水平的差異，包括自主神經(jīng)系統(tǒng)、全身炎癥和活性氧，也可以干擾異位觸發(fā)和再進(jìn)入促進(jìn)底物，從而直接促進(jìn)房顫的發(fā)生和發(fā)展。

圖2.房顫進(jìn)展過程中的腸道微生物組和代謝物分子途徑

文章提出腸道微生物群可以影響免疫系統(tǒng)從而控制房顫危險(xiǎn)因素，并通過腸道-免疫-心臟軸間接誘導(dǎo)房顫的發(fā)生（圖3）。在受損心臟中，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞發(fā)生表型改變，大量聚集到損傷部位，通過調(diào)節(jié)復(fù)極化、傳導(dǎo)速度和異質(zhì)性影響心肌細(xì)胞動(dòng)作電位。巨噬細(xì)胞通過釋放細(xì)胞因子觸發(fā)心肌成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致膠原沉積，促進(jìn)結(jié)構(gòu)重塑。白細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子也可以影響離子通道表達(dá)（例如，肌漿/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+ ATPase 2a酶），從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞中Ca2+處理異常。白細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子可以通過降低連接蛋白的表達(dá)來阻礙心肌細(xì)胞和非心肌細(xì)胞（如白細(xì)胞）之間的細(xì)胞間傳導(dǎo)。微生物組是巨噬細(xì)胞的功能介質(zhì)，可以通過代謝物影響巨噬細(xì)胞促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生（其中氧化三甲胺和脂多糖是激動(dòng)劑，而短鏈脂肪酸和吲哚衍生物是抑制劑）。

圖3. 腸道-免疫-心臟軸

文章提出腸道菌群的生態(tài)失調(diào)和共生狀態(tài)與疾病的進(jìn)展相關(guān)，腸道微生物組和房顫的雙向機(jī)制使這些相互作用成為有希望的治療靶點(diǎn)（圖4）。有多種干預(yù)措施可以預(yù)防生態(tài)失調(diào)的有害生物效應(yīng)，主要包括飲食干預(yù)、益生菌/益生元補(bǔ)充、藥物和糞菌移植（FMT）。地中海飲食和高纖維飲食可降低脂多糖和氧化三甲胺水平，減輕氧化應(yīng)激，從而減緩房顫的發(fā)展。利用定義明確的微生物成分（益生菌）和非微生物物質(zhì)（益生元），可以改變微生物群落的結(jié)構(gòu)，在房顫治療中顯示出有希望的結(jié)果。此外，不可吸收抑制劑、抗生素、他汀類藥物和口服抗凝劑可能會(huì)通過腸道微生物群對(duì)心律失常底物產(chǎn)生影響。DMB是裂解酶抑制劑的原型，可以通過減少TMA/TMAO的合成來緩解房顫的進(jìn)展。來自健康供體的FMT可以改變患者的腸道菌群從而達(dá)到治療疾病的目的，但FMT對(duì)房顫的治療效果仍有待進(jìn)一步探索。

圖4. 靶向微生物的個(gè)性化房顫治療措施

該研究受到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中原青年拔尖人才項(xiàng)目、河南省衛(wèi)健委中青年學(xué)科帶頭人項(xiàng)目、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院科研創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目等資助。

全文鏈接：

https://mmrjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40779-023-00489-1

作者名片：

人物簡(jiǎn)介：余祖江，中共黨員，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院副院長(zhǎng)、感染科主任、河南省基因醫(yī)院院長(zhǎng)，主任醫(yī)師、教授、醫(yī)學(xué)博士、博士生（后）導(dǎo)師，2021年度“中原名醫(yī)”。擔(dān)任中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)肝病分會(huì)全國(guó)副主任委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)全國(guó)委員、河南省醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)主任委員、河南省醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)副主任委員。主持國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃課題、國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家科技重大專項(xiàng)子課題等10余項(xiàng)，獲得省部級(jí)科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)2項(xiàng)。以第一或通訊作者在Lancet、Gut、Adv Mater、Mil Med Res、Journal of Hepatology、Adv Sci、ACS Nano、Small、CID等國(guó)際一流雜志發(fā)表SCI論文100余篇。

人物簡(jiǎn)介：任志剛，中共黨員，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院副教授、副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士、博士后、博士生（后）導(dǎo)師，中原英才計(jì)劃-中原青年拔尖人才、河南省高校科技創(chuàng)新人才、河南省衛(wèi)健委中青年學(xué)科帶頭人、河南省衛(wèi)健委第二屆“十大杰出青年”、鄭大一附院首屆“十大杰出青年”。擔(dān)任中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)微生態(tài)學(xué)分會(huì)第六屆委員、HBPD INT編委。主持國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃課題、國(guó)家科技重大專項(xiàng)課題、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)博士后基金特別資助等國(guó)家級(jí)課題7項(xiàng)；以第一或通訊作者在 Gut、Signal Transduct Target Ther、Adv Mater、Mil Med Res、Adv Sci、Small等發(fā)表SCI論文68篇（IF>30論文5篇，中科院一區(qū)17篇），ESI高被引論文3篇，總IF超 530，總 SCI 引用超 1700 次。獲河南省技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、省技術(shù)發(fā)明獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)、河南省第五屆自然科學(xué)學(xué)術(shù)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)等，獲第21屆國(guó)際肝移植大會(huì)“Young Investigator Award”、第七屆中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)感染科醫(yī)師大會(huì)優(yōu)秀論文一等獎(jiǎng)，參編著作4部，第一完成人授權(quán)國(guó)家發(fā)明專利4項(xiàng)。