11月23日,同濟大學醫學院何志穎教授團隊在期刊《Clinical and Translational Medicine》上發表題為“Metformin reduces hepatocarcinogenesis by inducing downregulation of Cyp26a1 and CD8+ T cells”的研究論文，本研究揭示了二甲雙胍和atRA都是抗腫瘤藥物。在慢性肝損傷（CLI）引起的肝細胞癌（HCC）形成過程中，二甲雙胍和atRA都可以減少CD8+T細胞浸潤以及由CD8+T細胞分泌的促炎/促腫瘤細胞因子的表達。這項研究首次顯示二甲雙胍通過抑制Cyp26a1的表達增加atRA水平，并且抑制了CLI引起的HCC的發生。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.1465

研究背景

01

肝細胞癌（HCC）是全球第六常見的惡性腫瘤，也是與癌癥相關的死亡原因中排名第三的疾病。盡管過去幾十年在HCC治療方面取得了巨大進展，但HCC的死亡率仍然非常高。HCC是一種復雜的惡性腫瘤，可以由多種因素引發，包括肝病毒感染、環境暴露于有毒物質（如黃曲霉毒素B1）、酗酒和非酒精性脂肪肝（NAFLD）。越來越多證據支持肝細胞癌與代謝綜合征、糖尿病和肥胖之間存在關聯。除了這些獲得性的HCC形式外，某些基因缺陷的患者也可能發展為HCC。HCC的治療方法由于其異質性而變得復雜，尤其是其多樣的成因和進展方式。

二甲雙胍（Metformin），一種合成的胍類似物，是治療2型糖尿病最常用的藥物。除了降低血糖水平外，二甲雙胍直接抑制電子傳遞鏈的復合物I，導致復合物I活性和氧化磷酸化水平降低。因此，升高的腺苷酸單磷酸/三磷酸腺苷（AMP/ATP）比激活了AMP-激活的蛋白激酶（AMPK）信號通路，促進細胞周期停滯并抑制腫瘤細胞增殖。最近的研究表明，臨床劑量的二甲雙胍結合PEN2形成與ATP6AP1復合物，導致v-ATP酶的抑制和AMPK的激活，而不影響細胞的AMP水平。臨床前和回顧性人口研究已經證明，二甲雙胍單獨或與傳統的抗癌藥物聯合使用具有抗腫瘤活性。

臨床前和臨床研究還表明，在糖尿病患者中，長期使用二甲雙胍可能與HCC的發病率降低有關。多個研究小組已經證明，二甲雙胍在小鼠模型中抑制非糖尿病誘導的HCC。Williams等人的研究表明，二甲雙胍通過緩解p21過度表達和改善有利于腫瘤發生的微環境，預防HCC的發展。Shankaraiah等人的研究表明，在轉基因小鼠HCC模型中，二甲雙胍通過減輕纖維化的方式預防肝癌發生。然而，盡管經過幾十年的研究，二甲雙胍抑制HCC的機制仍然存在爭議。這種缺乏清晰性和HCC的異質性促使研究人員確定二甲雙胍在慢性肝損傷（CLI）HCC模型中的影響和機制。

研究發現

02

在這項研究中，研究人員證明了在CLI誘導的HCC模型中出現了幾個獨特的信號通路顯著改變。這些通路以對葡萄糖和維生素A酯代謝的調節為特征。二甲雙胍增加了AMPK活性，從而降低了HCC的發生率。數據顯示，二甲雙胍抑制了Cyp26a1酶，導致全反式維甲酸（atRA）水平升高，并減少了CD8+T細胞的浸潤以及由CD8+T細胞分泌的促炎癥/促腫瘤細胞因子。此外，二甲雙胍通過AMPK/STAT3/Gadd45β/JNK/c-Jun通路抑制了Cyp26a1的表達。研究結果首次揭示了二甲雙胍和atRA之間的調控聯系，這可以解釋它們通過抑制促腫瘤CD8+T細胞的活性來發揮抗腫瘤作用的相似性。

二甲雙胍預防Fah-/-小鼠

在CLI條件下的肝細胞癌形成

03

為了研究二甲雙胍是否影響CLI Fah-/-小鼠（在2.5% NTBC下）的HCC形成，小鼠被分為兩組進行治療：一組接受二甲雙胍治療（Met12），另一組接受等體積的生理鹽水治療（C12），治療持續12周。二甲雙胍的主要藥理機制涉及AMPK通路的激活。免疫印跡實驗證明，在CLI模型中，二甲雙胍治療組中AMPK被激活，表明二甲雙胍的有效性。在所有Fah-/-小鼠（n = 12）的宏觀和組織學檢查中都可見HCC，而二甲雙胍治療顯著延遲了腫瘤的形成：在經過12周2.5% NTBC治療后，只有50%的二甲雙胍治療的Fah-/-小鼠發展出HCC（n = 12）。沒有接受二甲雙胍治療的Fah-/-肝臟顯示出明顯更多和更大的腫瘤比二甲雙胍治療組。血清肝功能指標的分析確認了兩組中肝臟損傷的程度。研究人員發現血清天冬氨酸轉氨酶（AST）、血清丙氨酸轉氨酶（ALT）水平以及AST/ALT比值在兩組中均沒有顯著變化。這些數據表明二甲雙胍通過激活AMPK信號通路預防了CLI Fah-/-小鼠的肝癌發生。

研究結果

04

綜上所述，本研究揭示了二甲雙胍和atRA都是抗腫瘤藥物。在慢性肝損傷（CLI）引起的肝細胞癌（HCC）形成過程中，二甲雙胍和atRA都可以減少CD8+T細胞浸潤以及由CD8+T細胞分泌的促炎/促腫瘤細胞因子的表達。這項研究首次顯示二甲雙胍通過抑制Cyp26a1的表達增加atRA水平，并且抑制了CLI引起的HCC的發生。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.1465