導讀：三陰性乳腺癌 （TNBC） 是所有乳腺癌中最具挑戰性的亞型，因為它具有侵襲性的臨床表型和缺乏可行的治療靶點。為了確定治療 TNBC 患者的有效分子靶點，我們對最近發表的定量蛋白質組學和 RNA 測序的 TNBC 數據集進行了整合分析，發現TNBC中C9orf142的異常上調。然而，C9orf142在TNBC中的功能作用尚不清楚。

11月27日，復旦大學附屬腫瘤醫院邵志敏、李大強共同通訊在《Clinical and Translational Medicine》上發表題為“C9orf142 transcriptionally activates MTBP to drive progression and resistance to CDK4/6 inhibitor in triple-negative breast cancer”的文章，研究揭示了C9orf142在TNBC進展及其對CDK4/6抑制劑的耐藥性中以前未公開的生物學作用和調節機制，突出了C9orf142作為TNBC患者治療干預的潛在靶點。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1480

研究背景

01

大約 15%-20% 的乳腺癌被歸類為三陰性乳腺癌 （TNBC）。與其他類型的乳腺癌相比，TNBC表現出最具侵襲性的臨床特征，包括發病年齡較小，早期復發和遠處轉移的發生率較高，年生存率較低，以及缺乏既定的治療靶點。由于激素受體和人表皮生長因子 2 （HER2） 的陰性狀態，TNBC 患者無法從成熟的內分泌和 HER2 靶向治療中獲益。因此，化療是 TNBC 患者的主要全身治療選擇，但耐藥性的發展最終導致治療失敗。為了應對這一挑戰，近年來出現了許多創新的重點物質，包括細胞周期蛋白依賴性激酶 4 和 6 抑制劑 （CDK4/6），這些物質正在臨床前研究和臨床試驗中積極研究，作為除激素受體陽性乳腺癌外 TNBC 的可能治療方法。CDK4/6 抑制劑通過 G1/S 檢查點阻滯細胞周期。此外，CDK4/6拮抗劑，包括palbociclib、abemaciclib和ribociclib，已被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于治療各種類型的乳腺癌。然而，TNBC 對 CDK4/6 抑制反應的決定因素知之甚少。

研究進展

02

CDK4/6抑制劑抗癌的機制是阻止細胞周期從G1期向S期的轉變。我們的上述結果表明，C9orf142對MTBP和MDM2的表達有積極作用，而對p53和p21的表達有負向影響， 從而促進細胞周期通過 G1 期到 S 期的轉變。流式細胞術測定還表明，C9orf142 的耗竭導致 G1 期細胞增加，而 S 期細胞減少。因此，我們繼續研究 C9orf142 對 TNBC 細胞對 CDK4/6 抑制劑 abemaciclib 敏感性的影響。我們發現，與對照細胞相比，C9orf142耗盡的細胞對abemaciclib更敏感（圖7A）。同樣，菌落形成測定產生了可比的結果（圖7B，C）。此外，在異種移植腫瘤模型中，由C9orf142敲低引起的腫瘤生長抑制作用（包括小鼠的腫瘤體積和重量）明顯大于abemaciclib給藥后在對照小鼠中觀察到的腫瘤生長抑制作用（圖7D-7F）。總的來說，這些結果表明 C9orf142 促進 TNBC 細胞對 CDK4/6 抑制劑 abemaciclib 的耐藥性。

敲低 C9orf142 增強了 TNBC 細胞在體外和體內對 abemaciclib 的敏感性。

研究結論

03

本研究，在TNBC組織和轉移性淋巴結中，我們觀察到C9orf142表現出異常的上調，其表達升高表明TNBC患者的預后不良。體外和體內功能實驗均表明，C9orf142加速了TNBC的生長和轉移。進一步的機制探索表明，C9orf142轉錄激活了MTBP，從而調控了其下游MDM2/p53/p21信號轉導軸和細胞周期從G1期向S期的轉變。功能挽救實驗表明，敲除MTBP可減弱C9orf142介導的腫瘤生長和轉移。此外，C9orf142 的耗竭顯著增加了 TNBC 細胞對 CDK4/6 抑制劑 abemaciclib 的反應。

總之，這項研究提出了關于以前被低估的 C9orf142 在 TNBC 中對 CDK4/6 抑制劑的進展和耐藥性的功能和機制作用（圖 7G）。這一研究結果表明，C9orf142 作為 MTBP 的轉錄激活因子，調節 MDM2/p53/p21 信號轉導軸，并驅動 TNBC 中對 CDK4/6 抑制劑的進展和耐藥性。也就是說，C9orf142可以作為TNBC患者的潛在治療目標。

參考資料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1480

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