導(dǎo)讀：11月22日，2023年兩院院士增選結(jié)果正式揭曉。據(jù)中國科學(xué)院當(dāng)日發(fā)布的名單，45歲的顏寧新當(dāng)選中國科學(xué)院院士。成為院士后，顏寧與團(tuán)隊(duì)成員合作發(fā)表了首篇文章。

近日，清華大學(xué)/深圳醫(yī)學(xué)科學(xué)院顏寧團(tuán)隊(duì)在Channels 發(fā)表了題為“A structural atlas of druggable sites on Nav channels”的綜述文章，該綜述將概述Nav通道結(jié)構(gòu)藥理學(xué)的最新進(jìn)展，包括配體結(jié)合Nav通道的結(jié)構(gòu)圖譜。這些發(fā)現(xiàn)為未來的藥物開發(fā)奠定了重要的基礎(chǔ)。

https://doi.org/10.1080/19336950.2023.2287832

研究背景

電壓門控鈉(Nav)通道是一種跨膜蛋白，在膜去極化時(shí)選擇性地輸入鈉離子。在神經(jīng)細(xì)胞和肌肉細(xì)胞等可興奮細(xì)胞中，Nav通道對電信號傳遞至關(guān)重要，并負(fù)責(zé)動作電位的產(chǎn)生和傳播。大約70年前，霍奇金和赫胥黎首次記錄了鈉電流的電壓依賴性激活，標(biāo)志著動作電位的發(fā)現(xiàn)。Hille研究了Nav通道的離子選擇性，并提出了“四勢壘，三位點(diǎn)模型”來描述鈉離子的選擇性。他還分析了局麻藥與相關(guān)Nav靶向藥物的結(jié)合方式。Armstrong和Bezanilla使用高分辨率電生理記錄方法測量門控電流，并探索了Nav通道快速失活的過程和決定因素。在20世紀(jì)80年代早期，Barchi和Catterall小組研究了Nav通道的生化特性;Numa等報(bào)道了Nav通道成孔亞基(α亞基)的編碼序列。總之，這些里程碑建立了Nav通道的功能、工作機(jī)制和結(jié)構(gòu)特性的早期概念。

Nav通道屬于電壓門控離子通道(VGIC)超族。它們通常由核心α亞基和輔助β亞基(β1-β4)組成，核心α亞基單獨(dú)具有足夠的通道活性，輔助β亞基有助于膜定位和通道調(diào)節(jié)。α亞基是一個(gè)長度約為2000個(gè)殘基的單一多肽，折疊成4個(gè)同源重復(fù)(重復(fù)I-IV)。每個(gè)重復(fù)序列由6個(gè)跨膜螺旋組成(S1-S6)，其中4個(gè)重復(fù)序列中的S5和S6構(gòu)成離子滲透孔域(PD)，每個(gè)重復(fù)序列中的S1-S4構(gòu)成側(cè)翼電壓感應(yīng)域(VSD)。S5和S6之間的序列組裝成細(xì)胞外環(huán)(ecl)和離子選擇性過濾器(SF)。四個(gè)不同的殘基，Asp/Glu/Lys/Ala (DEKA)，位于每個(gè)重復(fù)相應(yīng)的SF位點(diǎn)，負(fù)責(zé)鈉離子選擇性。III-IV連接體包含Ile/Phe/Met (IFM)基序，這對于Nav通道的快速失活至關(guān)重要。疏水簇的誘變可以完全消除這種快速失活。

研究結(jié)果

Nav通道是天然毒素和臨床藥物的主要靶點(diǎn)。本文綜述了近年來Nav通道在與毒素和藥物復(fù)合物中的結(jié)構(gòu)進(jìn)展。這些結(jié)構(gòu)不僅增強(qiáng)了研究人員對配體調(diào)節(jié)機(jī)制和Nav通道結(jié)構(gòu)藥理學(xué)的掌握，而且還為人工智能(人工智能)藥物發(fā)現(xiàn)提供了寶貴的訓(xùn)練數(shù)據(jù)庫。

Nav通道在與特定配體結(jié)合時(shí)表現(xiàn)出構(gòu)象動力學(xué)。一些配體以狀態(tài)依賴的方式綁定到Nav通道。例如，盡管多次嘗試，利多卡因的密度仍然是不可見的，而Funapide抑制劑和DSP-2230的分辨率是有限的。一個(gè)可能的原因是這些配體可能傾向于尚未被分解的不同狀態(tài)。因此，獲取Nav通道在靜息狀態(tài)等不同狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)，對于藥物的發(fā)現(xiàn)是必不可少的。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，研究人員確定了Nav1.7-M11的結(jié)構(gòu)，其中包含11個(gè)合理引入的點(diǎn)突變。對Nav1.7-M11的結(jié)構(gòu)分析表明，VSDI為完全向下構(gòu)象，而VSDII則處于中間狀態(tài)。然而，VSDIII和VSDIV仍處于“上”構(gòu)象，IFM基序仍與快速失活受體位點(diǎn)結(jié)合。盡管在Nav1.7-M11與野生型通道之間發(fā)生了劇烈的構(gòu)象變化，但靜止?fàn)顟B(tài)下的Nav通道結(jié)構(gòu)仍然大致相同。

值得注意的是，構(gòu)象動力學(xué)超出了目前人工智能結(jié)構(gòu)預(yù)測的能力。因此，獲得與配體配合物不同狀態(tài)下Nav通道的實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)對于合理設(shè)計(jì)藥物至關(guān)重要。同時(shí)，建立一個(gè)新的基于結(jié)構(gòu)的命名體系來更好地描述Nav通道上不同的可藥物位點(diǎn)是很重要的。這里描述的命名系統(tǒng)可以作為一個(gè)起點(diǎn)，將來可能會進(jìn)行修改和優(yōu)化。

Nav通道的結(jié)構(gòu)和一般工作機(jī)制概述

研究結(jié)論

綜上，在這篇綜述中，重點(diǎn)介紹了Nav通道的結(jié)構(gòu)藥理學(xué)的最新進(jìn)展，這對未來合理的藥物開發(fā)提供了重要的見解。

參考資料：

https://doi.org/10.1080/19336950.2023.2287832