像盛開的花朵，像尊貴的王冠，這就是華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院心臟大血管外科董念國(guó)教授團(tuán)隊(duì)歷時(shí)24年，自主研發(fā)的全球首個(gè)新型細(xì)胞化瓣膜。該人工瓣膜具有再生修復(fù)能力，突破現(xiàn)有技術(shù)易形成血栓、易鈣化衰敗、使用壽命受限等世界性難題，被同行譽(yù)為“有生命力”的心臟之“門”。

12月7日，全球首位成功接受新型細(xì)胞化肺動(dòng)脈瓣置換術(shù)的先心病患兒、13歲的玥玥回到協(xié)和醫(yī)院進(jìn)行術(shù)后半年復(fù)查，心臟彩超顯示人工肺動(dòng)脈瓣功能良好。

01

與其依賴進(jìn)口  不如“自己來搞”

人的心臟有4個(gè)瓣膜，它們發(fā)揮著單向閥門的作用，阻止血液回流。如果這扇門在打開和關(guān)閉的過程中出現(xiàn)問題，就會(huì)造成各種心臟瓣膜病。全球現(xiàn)有2億人患有心臟瓣膜病，患病人群隨年齡增長(zhǎng)而增加，重癥瓣膜病2年自然生存率僅50%，5年自然生存率僅20%，造成世界范圍內(nèi)的重大疾病負(fù)擔(dān)。

目前，國(guó)際醫(yī)學(xué)界解決嚴(yán)重心臟瓣膜病的對(duì)策為人工瓣膜置換術(shù)。在我國(guó)心臟瓣膜置換手術(shù)量同樣呈持續(xù)增長(zhǎng)。協(xié)和醫(yī)院當(dāng)日提供的一組數(shù)據(jù)顯示，從2014年至2019年，我國(guó)手術(shù)量從6.05萬(wàn)例上升到7.36萬(wàn)例；預(yù)計(jì)到2025年，中國(guó)人工瓣膜的終端市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到61.8億元。

人工瓣膜主要有兩種，第一種是機(jī)械瓣膜，第二種是生物瓣膜。我國(guó)臨床使用的人工瓣膜材大多數(shù)依靠進(jìn)口，費(fèi)用高昂，且面臨著易衰敗、易排斥等問題。“我們自己來搞！”董教授說，道出團(tuán)隊(duì)24年前致力于人工瓣膜研究的初心。

02

專注研發(fā)“中國(guó)人自己的人工瓣膜”

1999年，董念國(guó)開始從事心臟瓣膜替代物研究，組建協(xié)和醫(yī)院心臟瓣膜研究室。

2003年，董念國(guó)團(tuán)隊(duì)下定決心，要研發(fā)中國(guó)人自己的人工瓣膜。根據(jù)臨床需求和團(tuán)隊(duì)優(yōu)勢(shì)，明確了研發(fā)新型生物瓣膜的方向。

立項(xiàng)調(diào)研中，團(tuán)隊(duì)首先對(duì)當(dāng)時(shí)臨床使用的生物瓣膜存在的問題進(jìn)行分析。傳統(tǒng)的生物瓣膜主要以豬的主動(dòng)脈瓣為原材料，豬源組織的植入必然會(huì)引發(fā)人體強(qiáng)烈的排異反應(yīng)。而使用戊二醛這一化學(xué)物質(zhì)“殺死”原材料上面的活性細(xì)胞，其后果就是瓣膜會(huì)出現(xiàn)因鈣化導(dǎo)致的衰敗，使用壽命僅10~15年，很多患者不得不面臨第二次甚至第三次手術(shù)。

如何運(yùn)用仿生學(xué)原理，讓人工瓣膜最大程度接近于天然？既然問題都出在細(xì)胞層面，能否就從研究細(xì)胞活性及其修復(fù)再生入手？反復(fù)調(diào)研證明了設(shè)想的可行性。同年，團(tuán)隊(duì)在國(guó)際首次提出“生物材料細(xì)胞化提高耐久性”新理論。

好比打“怪獸”，新型細(xì)胞化瓣膜的研究不斷發(fā)現(xiàn)問題、解決問題。同樣是以豬主動(dòng)脈瓣為原料，團(tuán)隊(duì)原創(chuàng)了蛋白溶解去細(xì)胞的方法，可以有效降低瓣膜材料的免疫原性，保留細(xì)胞外基質(zhì)成分。團(tuán)隊(duì)顛覆傳統(tǒng)的生物瓣制作工藝，建立新的生物化學(xué)交聯(lián)技術(shù)體系，從根本上破解戊二醛交聯(lián)引起鈣化的世界難題。

24年研究終結(jié)碩果，董念國(guó)團(tuán)隊(duì)研發(fā)出首個(gè)新型細(xì)胞化人工瓣膜。經(jīng)第三方權(quán)威機(jī)構(gòu)進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)達(dá)到國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)：“無細(xì)胞毒性、血液相容性高、無鈣化。”

03

成功實(shí)施全球首個(gè)細(xì)胞化肺動(dòng)脈瓣

“新型細(xì)胞化瓣膜植入體內(nèi)后，自體細(xì)胞會(huì)在瓣膜材料內(nèi)部生長(zhǎng)，具有組織重塑與修復(fù)能力，不易發(fā)生鈣化衰敗。”董念國(guó)教授表示，上萬(wàn)次實(shí)驗(yàn)得出的數(shù)據(jù)，以及初步的臨床應(yīng)用，充分證實(shí)了新型瓣膜的良好效果。

心臟大血管外科尚小珂醫(yī)生介紹說，研究充分考慮到血液流動(dòng)所帶來的力學(xué)問題，新的瓣膜具有優(yōu)良的生物力學(xué)性能，可以開閉自如，守好“閥門”。

12月7日，玥玥回醫(yī)院復(fù)查，董念國(guó)團(tuán)隊(duì)前去探望，看到曾經(jīng)“哭不出聲，口唇和手指發(fā)紫”的孩子，如今回歸健康快樂的童年，倍感欣慰。

玥玥的媽媽回憶，孩子1歲時(shí)被診斷出一種先天性心臟病——法洛四聯(lián)癥，同年接受手術(shù)治療，但是肺動(dòng)脈瓣膜病仍未解決。近年來孩子總是感覺到氣短、走不動(dòng)路、吃不下飯。今年5月，家人送孩子到協(xié)和醫(yī)院心臟大血管外科，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)，她的肺動(dòng)脈瓣重度反流，造成右心室擴(kuò)大近一倍，右心功能不全，急需手術(shù)。

兒童瓣膜材料選擇少且無法生長(zhǎng)，這是國(guó)際心血管領(lǐng)域半個(gè)世紀(jì)以來一直未解決的難題。董念國(guó)教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)會(huì)診，考慮到玥玥年齡小，現(xiàn)有的生物瓣膜和機(jī)械瓣膜均不合適，經(jīng)過病例探討與評(píng)估，在征得家長(zhǎng)的同意后，決定通過微創(chuàng)手術(shù)，為孩子進(jìn)行新型細(xì)胞化肺動(dòng)脈瓣的置換。

5月29日，心臟大血管外科、超聲科、麻醉科、手術(shù)室等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)聯(lián)合作戰(zhàn)。董念國(guó)教授通過一根細(xì)細(xì)的介入導(dǎo)絲將瓣膜送入玥玥的肺動(dòng)脈。安裝完畢后，肺動(dòng)脈瓣無反流，無瓣周漏，瓣膜置換過程僅用了5分鐘。

心臟大血管外科史嘉瑋教授介紹，瓣膜及其支撐材料本是緊緊的一束，到達(dá)瓣膜指定位置后會(huì)徐徐撐開，取代病變瓣膜，迅速“上崗”。根據(jù)不同手術(shù)方式的需要，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了多款用于不同瓣膜位置的人工瓣膜。自今年以來，協(xié)和醫(yī)院已經(jīng)成功開展7例新型細(xì)胞化瓣膜置換術(shù)，均順利恢復(fù)出院。

04

具備強(qiáng)大再生能力  有望與心臟“融為一體”

研發(fā)新型瓣膜是一個(gè)十分艱辛的過程。心臟大血管外科喬韡華副主任醫(yī)師作為青年專家，無數(shù)次被團(tuán)隊(duì)薪火相傳的創(chuàng)新精神所打動(dòng)。

他說：“在大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)期間，我們把植入豬體內(nèi)約半年的瓣膜取出來，看到它組織結(jié)構(gòu)與天然瓣膜非常接近時(shí)，那種欣喜無以言表。”

這一項(xiàng)目先后獲得國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家863計(jì)劃以及“十四五”國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等國(guó)家專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)資助。目前，新型細(xì)胞瓣膜研究已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，團(tuán)隊(duì)致力于將這個(gè)外來“植入者”，變成心臟家族的新成員。

董念國(guó)教授表示，新型細(xì)胞瓣膜保留了天然瓣膜的形態(tài)和三維空間結(jié)構(gòu)，生物相容性較好，瓣膜表面保存了很多天然活性位點(diǎn)，較利于細(xì)胞黏附和生長(zhǎng)，并且可生物降解，這些都預(yù)示著它離天然瓣膜“無限接近”。董念國(guó)教授說：“未來，人體細(xì)胞將在新瓣膜上生長(zhǎng)，新瓣膜有望與心臟‘融為一體’，從而達(dá)到終生使用的目的。”