導讀：先天感受器啟動I型干擾素(IFN-I)和促炎細胞因子的產生，以保護宿主免受病毒感染。已經確定了幾種主要誘導IFN-I產生的先天核感受器。是否存在主要誘導促炎細胞因子產生的先天核感受器仍有待確定。

近日，中國醫學科學院北京協和醫學院/南開大學曹雪濤院士團隊在《Nature Communications》 發表了題為“Nuclear RPSA senses viral nucleic acids to promote the innate inflammatory response”的研究論文，該研究通過功能篩選，發現40S核糖體蛋白SA (RPSA)是一種識別病毒核酸并在抗病毒先天免疫中主要促進促炎細胞因子基因表達的核蛋白。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-43784-0#Bib1

研究背景

 01 

宿主細胞表達各種固有感受器來識別病毒核酸，從而觸發固有信號級聯。據報道，細胞質中的一些固有感受器識別病毒核酸后，通過聯合啟動I型干擾素(IFN-I)和促炎細胞因子的表達來激活固有免疫應答。這些胞質固有感受器包括環GMP-AMP合酶(cGAS)、toll樣受體-9 (TLR-9)、Z-DNA結合蛋白1 (ZBP1)、干擾素γ誘導蛋白16 (IFI16)、解旋酶C結構域誘導的干擾素1 (MDA5)和維甲酸誘導基因I (RIG-I)。一些核酸傳感器，如cGAS和RIG-I，也被發現易位到細胞核中，啟動針對病毒感染的固有免疫反應。在之前的研究中，研究人員報道了核不均一核糖核蛋白A2/B1 (hnRNPA2B1)作為一種核DNA感受器，在DNA病毒感染后誘導IFN-I的反應。然而，病毒核酸是否以及如何在細胞核內被識別，從而選擇性地誘導促炎細胞因子基因的轉錄，從而增強抗病毒固有應答仍是很大程度上未知的。

炎癥對宿主抵抗病毒感染是必不可少的。一旦識別入侵的病毒，固有免疫系統可以啟動NF-κB等炎癥信號通路或NLRP3、AIM2等炎癥小體反應來激活抗病毒炎癥反應。在急性乙型肝炎病毒(HBV)感染中，DNA病毒通常誘導I/III型干擾素和ISGs表達不足，但誘導促炎細胞因子表達，據報道，促炎細胞因子以干擾素非依賴性方式抑制HBV感染，并降低宿主易感性。此外，促炎細胞因子通過誘導效應性淋巴細胞活化和募集中性粒細胞來清除病毒感染。

研究發現

 02 

蛋白質的翻譯后修飾(PTM)，特別是磷酸化、乙酰化和泛素化，對模式識別受體(PRR)依賴性炎癥反應有不同的影響。一旦檢測到病毒DNA, hnRNPA2B1在Arg226位點去甲基化，隨后啟動IFN-β表達。IFI16乙酰化是其炎性小體激活和IFN-β產生的先天反應所必需的。HDAC6介導的rig - 1去乙酰化對其病毒RNA傳感活性至關重要。研究人員發現，HSV-1感染誘導酪氨酸204上RPSA的磷酸化對于促進促炎細胞因子的表達至關重要，但負責這種磷酸化的磷酸激酶仍有待確定。重要的是，即使細胞內沒有病毒核酸存在，RPSA在Y204上的構成激活也促進了Il-1b的表達并增強了SMARCA5的結合。這表明這個關鍵的PTM對于RPSA觸發靶基因位點的表觀遺傳修飾至關重要，但可能不負責感知病毒核酸。迫切需要闡明RPSA如何感知核酸的潛在機制。

核RPSA感知病毒核酸并加速HSV-1感染后促炎細胞因子的表達

表觀遺傳調控是控制炎癥細胞因子表達的重要途徑，已成為炎癥相關疾病的干預策略。ISWI復合體ATP依賴性地動員核小體并重塑染色質，從而調節靶基因的轉錄。ISWI復合物已被證明可增強NF-κB轉錄活性，從而在病毒感染后的腫瘤生長和促炎細胞因子的表達中發揮重要作用。核基質蛋白支架附著因子A (SAFA)在識別病毒RNA后與ISWI染色質重塑復合體相互作用，隨后改善干擾素和促炎細胞因子基因增強子和超增強子區域的染色質可及性。本研究發現，SMARCA5復合體錨定在促炎基因啟動子上，并在表觀遺傳上增強基因表達，RPSA是必需的，這突出了染色質修飾劑與先天免疫應答之間的串擾機制。RPSA、NF-κB和SMARCA5相互作用的結構基礎值得進一步研究。此外，RPSA是否影響其他DNA順式調控元件(如增強子或超增強子)的染色質可及性仍有待進一步闡明。

核糖體蛋白參與病毒基因的復制、轉錄和病毒蛋白的翻譯，在病毒感染過程中發揮重要作用。此外，核糖體蛋白已被證明參與抗病毒先天免疫信號通路的調節。RPSA也被稱為37/67-kDa層粘連蛋白受體，已被發現與多種疾病有關，包括感染、腫瘤和神經退行性疾病。RPSA突變也可導致先天性脾功能不全，說明了RPSA在組織分化中的作用。RPSA的細胞核和核仁定位較早。據報道，RPSA可以將DNA損傷修復蛋白RNF8(環指蛋白8)和BRCA1(乳腺癌1)隔離到核仁的等待儲備。然而，RPSA在病毒感染和炎癥中的作用和潛在機制尚不清楚。在本研究中，研究人員發現核RPSA在病毒感染后與NF-κB P65亞基相互作用，并參與促進促炎細胞因子基因的轉錄。本研究為核糖體蛋白調控核控制固有免疫和炎癥的新機制提供了有價值的見解，并加深了我們對核糖體蛋白在抗病毒固有免疫應答中的非經典功能的理解。

研究結論

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總之，該研究揭示了一種新的核先天感受器RPSA，它通過調節表觀遺傳修飾選擇性地促進NF-κB觸發的促炎細胞因子的表達，從而揭示了對宿主-病毒相互作用的理解。該研究結果也為病毒性傳染病的控制提供了一個潛在的靶點。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-43784-0#Bib1