導(dǎo)讀：發(fā)現(xiàn)一種新的神經(jīng)遞質(zhì)，特別是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)一種神經(jīng)遞質(zhì)，既重要又困難。

2023年12月21日，北京大學(xué)/首都醫(yī)科大學(xué)饒毅團(tuán)隊(duì)在eLife 在線發(fā)表題為“Suggestion of creatine as a new neurotransmitter by approaches ranging from chemical analysis and biochemistry to electrophysiology”的研究論文，該研究證實(shí)肌酸是一種新的神經(jīng)遞質(zhì)。在突觸囊泡(SVs)中檢測到肌酸(Cr)的水平低于谷氨酸和γ氨基丁酸，但高于乙酰膽堿和5-羥色胺。

另外，2023年4月5日，饒毅團(tuán)隊(duì)在eLife 在線發(fā)表題為“Importance of glutamine in synaptic vesicles revealed by functional studies of SLC6A17 and its mutations pathogenic for intellectual disability”的研究論文，該研究通過對SLC6A17轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能研究及其導(dǎo)致智力障礙突變揭示了突觸囊泡中谷氨酰胺的重要性。

2023年3月2日，首都醫(yī)科大學(xué)饒毅及劉琰共同在Neuron 在線發(fā)表題為“Molecular and cellular mechanisms of the first social relationship: A conserved role of 5-HT from mice to monkeys, upstream of oxytocin”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)消除大腦中血清素合成所必需的Tph2基因減少了小鼠、大鼠和猴子的依戀行為。鈣顯像和c-fos免疫染色顯示母體氣味激活中縫核(RNs)的血清素能神經(jīng)元和室旁核(PVN)的催產(chǎn)素能神經(jīng)元。催產(chǎn)素(OXT)或其受體的遺傳消除降低了母性依戀。OXT挽救了缺乏血清素的小鼠和猴子?jì)雰旱哪阁w依戀。從支配PVN的RN血清素能神經(jīng)元中消除Tph2降低了母性依戀。抑制血清素能神經(jīng)元后降低的母體依戀可通過催產(chǎn)素能神經(jīng)元激活來挽救。總之，遺傳學(xué)研究揭示了血清素在小鼠和大鼠與猴子之間的依戀中所起的作用，而電生理學(xué)、藥理學(xué)、化學(xué)遺傳學(xué)和光遺傳學(xué)研究揭示了血清素下游的OXT。該研究認(rèn)為血清素是哺乳動物社會行為中神經(jīng)肽上游的主要調(diào)節(jié)因子。綜上所述，該工作揭示了5-HT參與調(diào)控了哺乳動物一種重要的社會行為即幼崽對母親的依戀行為。本研究從神經(jīng)分子及環(huán)路機(jī)制出發(fā)，為理解母嬰行為關(guān)系提供了新的方向。

https://elifesciences.org/articles/89317

研究背景

神經(jīng)信號傳導(dǎo)依賴于神經(jīng)元與其靶細(xì)胞之間的化學(xué)傳遞。神經(jīng)傳遞依賴于化學(xué)物質(zhì)，如神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)節(jié)劑和神經(jīng)肽。在一種分子被確定為經(jīng)典的神經(jīng)遞質(zhì)之前，人們經(jīng)歷了數(shù)十年的研究，有時(shí)甚至是曲折的路徑。19世紀(jì)人們獲得了關(guān)于膽堿能信號傳導(dǎo)的初步線索。膽堿和乙酰膽堿(ACh)是在20世紀(jì)之交發(fā)現(xiàn)其藥理作用之前的幾十年才被發(fā)現(xiàn)的。Henry Dale及其同事意識到ACh和副交感神經(jīng)刺激的相似性，但直到1929年ACh在體內(nèi)被檢測到，1934年ACh被證明是外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的一種神經(jīng)遞質(zhì)。從發(fā)現(xiàn)腎上腺損傷或切除的影響，觀察到腎上腺的活動，分離出一種無活性的衍生物，成功分離出腎上腺素，注意到腎上腺素和交感神經(jīng)刺激之間的相似之處，到20世紀(jì)40年代中期烏爾夫·馮·歐拉證明去甲腎上腺素(NA)是交感神經(jīng)的神經(jīng)遞質(zhì)，經(jīng)歷了近100年的時(shí)間。在PNS中建立一種分子作為神經(jīng)遞質(zhì)并不容易，而建立中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的神經(jīng)遞質(zhì)則更加困難。從ACh被證實(shí)為PNS神經(jīng)遞質(zhì)到其被確定為CNS神經(jīng)遞質(zhì)，間隔了30年;從NA作為外周遞質(zhì)到中樞遞質(zhì)，間隔了20年。

研究過程

在不同的時(shí)期，不同的研究者曾懷疑牛磺酸、脯氨酸、d -天冬氨酸、硫化氫、胍丁胺、多巴、雌二醇、β-丙氨酸和質(zhì)子是神經(jīng)遞質(zhì)，但它們并不符合所有標(biāo)準(zhǔn)。一些可疑分子可在刺激下被釋放或被轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白移除。通常，它們無法在SVs中重復(fù)發(fā)現(xiàn)。

研究人員在SVs中發(fā)現(xiàn)了Cr，這大大提高了測試Cr候選性的優(yōu)先性，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)了更多的證據(jù)表明Cr作為一種神經(jīng)遞質(zhì):(1)Cr儲存在SVs中;(2)已經(jīng)觀察到刺激后Ca2+依賴性的Cr釋放;(3) Slc6a8基因和AGAT基因缺失時(shí)，SVs中Cr的儲存量和Cr的釋放量均減少;(4) Cr抑制新皮層錐體神經(jīng)元的活性;(5) Cr進(jìn)入突觸體需要SLC6A8;(6) SV對Cr的攝取依賴于ATP。

在上述結(jié)果中，1、3、4和6是本文首次報(bào)道的結(jié)果。此外，研究人員已經(jīng)證明，在SVs中檢測到的Cr低于Glu和GABA，但高于ACh和5-HT，使Cr處于已知中樞遞質(zhì)的中間水平。Cr在SVs中的儲存依賴于保留的H+梯度，Cr可以被轉(zhuǎn)運(yùn)到SVs中。

之前有一個關(guān)于Ca2+依賴性釋放[3H]Cr和內(nèi)源性Cr響應(yīng)電刺激的報(bào)告。研究人員現(xiàn)在提供的證據(jù)表明，Cr在細(xì)胞外K+刺激下(1-2分鐘內(nèi))釋放。此外，當(dāng)Slc6a8或Agat基因被去除時(shí)，Cr釋放減少。雖然與Glu和GABA相比，K+誘發(fā)的Cr釋放的Ca2+依賴性成分較小，但它仍然存在，并被Slc6a8敲除至完全消除。電誘發(fā)的Cr釋放表現(xiàn)出更多的Ca2+依賴性。綜上所述，本數(shù)據(jù)和之前的報(bào)告支持Cr作為神經(jīng)遞質(zhì)的作用。研究人員觀察到的5-羥色胺或乙酰膽堿的極低外排率可能是由于切片中膽堿能或血清素能神經(jīng)元的數(shù)量非常有限以及這些神經(jīng)遞質(zhì)的酶降解速度非常快。

Cr從細(xì)胞外空間攝取到細(xì)胞中已經(jīng)有兩次報(bào)道，一次是通過腦切片顯示鈉依賴的[3H]Cr攝取，一次是通過突觸體。新結(jié)果不僅復(fù)制了突觸體的Cr攝取實(shí)驗(yàn)，而且顯示了SLC6A8(一種在突觸體中表達(dá)的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)對Cr攝取到突觸體的要求。Slc6A8將Cr轉(zhuǎn)運(yùn)到突觸小體中，可能在突觸間隙中清除Cr和將Cr再循環(huán)到神經(jīng)元中的SVs中起作用。

突觸囊泡中Slc6a8和肌酸(Cr)

研究結(jié)論

綜上所述，除了證實(shí)和擴(kuò)展了之前的研究結(jié)果，研究人員獲得了全新的研究結(jié)果，表明肌酸(Cr)可以作為一種神經(jīng)遞質(zhì)。

參考資料：

https://elifesciences.org/articles/89317