肢端型黑色素瘤（簡稱：肢端惡黑）常發(fā)生在手掌、腳底等部位，是我國最常見的黑色素瘤亞型。手術(shù)治療是早期肢端惡黑患者首選的治療方式，然而相較于歐美常見的皮膚型黑色素瘤，肢端惡黑患者術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率較高，從傳統(tǒng)的PD-1單抗及靶向治療中獲益較少。一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移后，患者的5年生存率不到5%，預(yù)后極差。淋巴結(jié)是肢端惡黑早期轉(zhuǎn)移的重要路徑，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)嚴(yán)重影響肢端惡黑患者預(yù)后，并對評估手術(shù)方案及選擇術(shù)后輔助治療策略至關(guān)重要。深入研究肢端惡黑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)機(jī)制，探索有效的干預(yù)措施，對改善肢端惡黑患者預(yù)后至關(guān)重要。

2023年12月8日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院黨委書記顧建英教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合周宇紅教授團(tuán)隊(duì)以及復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院陳勇教授團(tuán)隊(duì)，在國際知名期刊《Nature Communications》上在線發(fā)表了題為Delineating the early dissemination mechanisms of acral melanoma by integrating single-cell and spatial transcriptomic analyses的研究成果。該研究通過單細(xì)胞聯(lián)合空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，在國際上首次刻畫了肢端惡黑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的時(shí)空圖譜，為肢端惡黑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制及干預(yù)靶點(diǎn)，提供了豐富的數(shù)據(jù)和理論基礎(chǔ)。

該研究收集了12例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性/陽性肢端惡黑患者的原發(fā)病灶，通過轉(zhuǎn)錄組、單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組、空間轉(zhuǎn)錄組等多組學(xué)技術(shù)以及多色熒光、爪墊模型等實(shí)驗(yàn)技術(shù)，回答了肢端惡黑在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過程中原發(fā)灶的腫瘤細(xì)胞如何發(fā)生表型重塑以及馴化免疫、間質(zhì)細(xì)胞以實(shí)現(xiàn)早期播散這一科學(xué)問題。

研究人員從腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞三個(gè)層面解析了肢端惡黑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分子生物學(xué)機(jī)制。在肢端惡黑發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之初，原發(fā)病灶微環(huán)境中的腫瘤、免疫和間質(zhì)細(xì)胞已發(fā)生促進(jìn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的表型轉(zhuǎn)換。在腫瘤細(xì)胞層面，肢端惡黑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移需要腫瘤細(xì)胞發(fā)生表征為脂肪酸氧化的代謝重塑，這一過程依賴于MYC+腫瘤細(xì)胞中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子MITF。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明局部給于Etomoxir（脂肪酸氧化抑制劑）處理，可以通過靶向脂肪酸氧化途徑阻止MITF介導(dǎo)的肢端惡黑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在免疫細(xì)胞層面，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的肢端惡黑微環(huán)境表征為FGFBP2+NKT細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞的顯著減少和CXCL13+CD8T細(xì)胞等耗竭性免疫細(xì)胞的顯著增多。在間質(zhì)細(xì)胞層面，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的肢端惡黑中具有較多的由成纖維細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞形成龕樣結(jié)構(gòu)，通過促進(jìn)血管新生介導(dǎo)肢端惡黑的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院整形外科顧建英教授、腫瘤內(nèi)科周宇紅教授及復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院骨軟組織外科陳勇教授為本文的共同通訊作者。衛(wèi)傳元助理研究員、孫偉主治醫(yī)師和沈康杰博士為本文的共同第一作者。該研究獲得了國家自然科學(xué)基金、上海市申康醫(yī)院發(fā)展中心項(xiàng)目、中國博士后科學(xué)基金、上海市揚(yáng)帆計(jì)劃等項(xiàng)目的資助，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院整形外科亓發(fā)芝教授和病理科候英勇教授為本課題提供了支持。