編譯丨柯柯

日前，貝達藥業控股子公司Xcovery Holdings在世界肺癌大會（IASLC WCLC）主席團研討會上發布了其新一代ALK抑制劑鹽酸恩沙替尼（Ensartinib、X-396）與同類藥物輝瑞Xalkori（克唑替尼，crizotinib）比較的國際多中心3期臨床研究（eXalt3）的期中分析結果。結果顯示，接受恩沙替尼治療的ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的中位無進展生存期（mPFS）顯著長于接受克唑替尼治療的患者，達到主要終點。

據悉，eXalt3研究共入組290例ALK陽性NSCLC患者，被隨機分配到恩沙替尼或克唑替尼治療組。截至今年7月1日的數據，經盲態獨立評審委員會（BIRC）評估，進展事件占最終分析預設進展事件的73%。數據表明，恩沙替尼組患者的mPFS為25.8個月，克唑替尼組為12.7個月，兩者具有顯著性統計學差異。生存分析（K-M 曲線）顯示，在治療后36個月時間點，恩沙替尼組只有不到40%患者出現進展，而克唑替尼組有75%的患者進展。

此外，恩沙替尼使75%未經治療的肺癌患者的腫瘤縮小，超過克唑替尼67%的比例；并且延緩了癌癥的發生時間約兩年，是克唑替尼的兩倍多。目前，eXalt3研究還將繼續跟進正在接受治療的患者。

在一小部分疾病已擴散到大腦的ALK陽性NSCLC患者中，恩沙替尼也顯示出更優的治療效果。在恩沙替尼治療組，所有11例腦瘤體積較大、在掃描檢查中病灶清晰可見的患者的腫瘤都縮小了。其中有7例（64%）患者的腦瘤萎縮程度被認為是有反應的。相比之下，克唑替尼治療組19例患者中只有1/5的患者（約4例）有反應。

安全性方面，研究中觀察到恩沙替尼最常見的副作用是造成曬傷樣皮疹，這是ALK抑制劑的“新毒性”。

此外這項研究啟動時，招募的約40例患者是在地方實驗室接受的ALK突變檢測，此后在大型實驗室對入組患者進行集中檢測。這樣做是為了減少地方檢測機構的假陽性結果。據了解， 43例接受地方實驗室檢測的患者中，11例為ALK假陽性；7例患者接受了恩沙替尼治療，2例患者接受了克唑替尼治療。

由于恩沙替尼只針對ALK蛋白，如果患者是ALK陰性，就不可能實現減緩腫瘤生長的療效。可以理解，假陽性患者會扭曲數據，因此研究人員還報告了稱之為“改良意向治療人群”的結果，該人群只接受集中測試。這組患者的PFS在數據截止時還沒有達到，這意味著，有超過一半的患者到當時還沒有發生癌癥惡化。這一數字在克唑替尼治療的患者中為12.7個月。

間變性淋巴瘤激酶（ALK）是NSCLC重要的致癌驅動因子之一，據統計，ALK融合蛋白基因在這部分患者中的陽性率約為5%，且多見于年輕、不吸煙或輕度吸煙的肺腺癌患者。ALK激活之后能夠導致下游信號通路被激活，進而引發腫瘤的發生和存活，而ALK抑制劑能夠有效抑制ALK的活性，從而起到抑制腫瘤生長的作用。而克唑替尼是第一個獲得美國FDA批準針對ALK進行靶向治療的藥物，屬于第一代ALK抑制劑。

恩沙替尼是貝達藥業與其控股子公司Xcovery共同開發的擁有完全自主知識產權的新型強效、高選擇性的新一代ALK抑制劑。該藥物與ALK具有很強的結合力，已經開展的中國2期注冊臨床研究旨在評估恩沙替尼治療克唑替尼治療失敗后的ALK突變陽性NSCLC患者的療效、安全性及生物標志物分析的結果顯示，客觀緩解率（ORR）為52%，疾病控制率（DCR）為93%，顱內ORR和DCR分別為70%和98%，整體療效達到了預期指標。

下一步，基于eXalt3 研究結果，Xcovery將與藥品監管機構討論數據，積極準備恩沙替尼在中、美作為ALK陽性NSCLC一線治療的上市申報，該藥物或將成為首個由中國企業主導在全球上市的肺癌靶向創新藥。

如果恩沙替尼獲得批準，在同一領域，該藥物也將有更多的競品對抗，除了Xalkori，還包括羅氏的Alecensa和Zykadia，后者在2017年獲得一線療法適應癥批準的申請方面雙雙超越了Xalkori，Alecensa是該類藥品目前的銷售領袖；而輝瑞的Lorbrena（lorlatinib， Xalkori后第三代ALK抑制劑）早些時候也發布了最新結果，有望擊敗Xalkori，重新占領該領域一席之地。

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