國產新冠口服小分子特效藥爭奪戰，正在爭分奪秒地進行著。萬眾矚目的國產新冠口服特效藥已經進入了上市前最后的沖刺階段。 近日，關于“真實生物研發的中國首個新冠口服小分子特效藥——阿茲夫定（FNC）在完成臨床試驗揭盲后，正式面向全球上市”的消息不脛而走，隨即官宣了與真實生物達成相關合作的華潤雙鶴、新華制藥股價連續多日一字漲停；除了研發與生產方面的合作公司，連帶著部分像拓新藥業這樣的原料藥/中間體上市公司也因此獲益，股價全線飄紅。

雖然后來真實生物出來辟謠，回復媒體此消息不屬實，但也再次印證了行業內外對于國產首款口服新冠藥物的高度關注和殷切期盼。

一、全球新冠藥物研發情況

自新冠疫情全球爆發以來，全球各大制藥企業和科研機構一直在致力于開發可有效預防新冠病毒感染的疫苗以及新冠的有效治療藥物。 根據藥融云數據統計，截至五月初全球在研新冠藥物共有1200余個，IND及以上研發階段的項目占比近50%，提交上市申請15個，涉及企業1000余家；目前全球已有50余款藥物（含疫苗）獲批新冠適應癥，其中包括12款小分子化藥，30余款生物藥。 從作用機制上來看，已獲批小分子化藥中，RdRp抑制劑（RNA以來的RNA聚合酶抑制劑）共有3款，分別為吉利德的瑞德西韋、富山化學的法匹拉韋、默沙東的molnupiravir；此外，還包括輝瑞的3CL蛋白酶抑制劑Paxlovid、COVID19復制酶多蛋白1a抑制劑組合藥物奈瑪特韋+利托那韋，Incyte的JAK抑制劑巴瑞替尼等。 生物藥大類中，作用機制為COVID19刺突糖蛋白調節劑的藥物數量占比最高（約為50%）；從療法類型來看，除疫苗以外，中和抗體占多數，包括sotrovimab、卡西瑞單抗+伊德單抗、巴尼韋單抗等，此外，tozinameran、elasomeran、ZyCoV-D等核酸類藥物也被批準用于新冠治療。 目前，全球已上市的新冠口服小分子特效藥有兩個，默沙東的Molnupiravir和輝瑞的Paxlovid。 國內共上市10余款新冠藥物（含疫苗），包括口服藥物法匹拉韋、奈瑪特韋+利托那韋，中和抗體安巴韋單抗+羅米司韋單抗等，其中多數為緊急使用授權/附條件批準。 相較于需要注射給藥的瑞德西韋和中和抗體藥物，口服小分子藥物具有更多優勢，也因此成為了全球新冠藥物研發的熱門賽道。 新冠口服小分子特效藥的優勢： ①患者耐受性高，依從性好，便于在患者感染早期就抑制病毒的增殖，避免轉化為重癥。 ②價格低廉，莫匹那韋在美國的定價為700美元/人，僅為中和抗體的三分之一。 ③便于運輸，易于分發。相較于需要靜脈注射的抗體藥物，口服小分子藥物無疑方便許多，在疫情嚴重、醫療條件落后的不發達國家，口服小分子抗病毒藥物更為實際。 從國內企業競爭情況來看，目前國內共有100多家企業參與新冠藥物研發，涉及研發項目150余個。國產在研的新冠口服藥有阿茲夫定、VV116、普克魯胺、SIM0417、RAY003等10余款，涉及的上市企業包括君實生物、開拓藥業、先聲藥業、眾生藥業等。 從藥品研發進度看，有6款處于臨床試驗階段，其中進程最快的三款為真實生物的阿茲夫定、君實生物的VV116、開拓藥業的普克魯胺。首款國產新冠口服小分子特效藥基本鎖定在這三款藥物中。

• 【研發“超速”的VV16】

君實生物的VV116是一款新型口服核苷類抗SARS-CoV-2藥物，為一款RdRp抑制劑，可抑制SARS-CoV-2復制。目前已在烏茲別克斯坦獲緊急使用授權，這是繼默沙東、輝瑞新冠口服藥獲批之后，全球又一個獲批上市的新冠口服藥。由中國科學院上海藥物研究所、中國科學院武漢病毒研究所、中國科學院新疆理化技術研究所、旺山旺水、中國科學院中亞藥物研發中心共同研發。 5月底，君實生物發布消息稱，VV116在一項對比奈瑪特韋片/利托那韋片（即Paxlovid）用于輕中度新型冠狀病毒肺炎伴有進展為重度包括死亡的高風險患者早期治療的III期注冊臨床研究（NCT05341609）達到方案預設的主要終點和次要有效性終點。并發布公告稱將于近期與藥物監管部門溝通遞交新藥上市申請事宜。 其研究結果發布后，業內關于VV116臨床試驗的討論和質疑也蜂擁而至。原因是其臨床試驗的研發過程太快了，業內認為其研究直接轉到三期臨床嚴格意義上不合規，且與從2020年就開始研究的普克魯胺相比，VV116研發的時間相對較短。除了研發進程“超速”以外，VV116在安全性和專利方面等方面也引發了一些爭議。 雖然有所爭議，但君實生物表示研究已達到臨床方案預設的主要終點，至少從‘至持續臨床恢復的時間’這點看，VV116的療效不亞于PAXLOVID?？偟膩碚f，其陸續公開的實驗數據提振了市場對VV116后續開發的信心。

• 【未批先火的阿茲夫定】

阿茲夫定原本是治療艾滋病的藥物。2021年7月獲批上市用于與核苷逆轉錄酶抑制劑及非核苷逆轉錄酶抑制劑聯用，治療高病毒載量的成年HIV-1感染患者，成為我國首款真正擁有自主知識產權的抗艾滋病病毒藥物。 新冠疫情暴發后，真實生物開展了阿茲夫定治療新冠肺炎的研究。從作用靶點來看，阿茲夫定作用于RdRp（RNA聚合酶），與輝瑞的Paxlovid作用于3CLpro（3C-like protease）不同，但與默沙東的Molnupiravir相似。 4月中旬，真實生物方面發布了阿茲夫定用于抗新冠病毒的部分數據。從II期臨床和一部分III期臨床的結果看，阿茲夫定核酸轉陰時間為3-4天，平均用藥時間為6-7天，平均出院時間為9天。重癥與輕癥治療效果類似，對使用其它藥物無效的患者同樣有效，而且不像Paxlovid需要在感染新冠的早期服用。 5月12日，真實生物首次對外披露價格，據媒體報道VV116在烏茲別克斯坦的售價為185美元，約合人民幣1243元。而在抗新冠病毒臨床試驗結果尚未發布的情況下，真實生物已為阿茲夫定敲定了三個生產經銷商（華潤雙鶴、新華制藥、奧翔藥業），因此也被業內戲稱“一女三嫁”。

• 【一波三折的普克魯胺】

普克魯胺原本是開拓藥業用于治療前列腺癌的第二代AR拮抗劑，新冠疫情發生后，臨床試驗證實該藥對新冠具有治療作用。2021年初，普克魯胺在巴西的三期臨床試驗中，可將重癥新冠患者的死亡風險降低92%，一度被視為“人民的希望”。后來因該項III期臨床試驗的中期分析未達到統計學顯著性，而引起不小爭議。 2022年4月，開拓藥業又公布臨床三期試驗關鍵數據，特別指出“普克魯胺有效降低新冠患者的住院/死亡率，特別是對于服藥超過7天的全部患者，以及伴有高風險因素的中高年齡新冠患者達到100%保護率，具有統計學顯著性”，從臨床失敗到100%有效，普克魯胺在群雄競賽中能否逆風翻盤，值得期待。

除此之外，仍處于研發早期的在研國產新冠藥物還有：前沿生物-U（688221.SH）的FB2001、先聲藥業（02096.HK）的SIM0417、歌禮制藥-B（01672.HK）的ASC10和ASC11、廣生中霖/藥明康德（603259.SH）的3CL蛋白酶抑制劑、眾生睿創的RAY003等。

二、新冠口服小分子特效藥市場規模

目前，全球獲批上市的新冠口服藥物有三款，包括輝瑞的Paxlovid、默沙東的Molnupiravir、君實生物的VV116，近期有獲批預期的還有鹽野義的S-217622。 據相關數據披露，2022年一季度，默沙東molnupiravi實現收入32億美元，超過全年預期銷售額的一半。2022年，默沙東預期molnupiravir年銷售額為50億-55億美元。默沙東的Molnupiravir是全球首個新冠口服特效藥，在2021年獲批不到兩個月的時間內實現銷售額約 9.5億美元。2022年截至2月底，默沙東已經在歐洲、東南亞多個地區市場投放了400萬個療程，并承諾今年將在全球完成3000萬個療程投放，對應銷售額約60億美元。

而輝瑞2022年一季度，Paxlovid實現收入14.7億美元，美國市場銷售占比69%，低于市場預期的24.20億美元。輝瑞預測2022年新冠口服藥物Paxlovid全年銷售為220億美元。輝瑞Paxlovid是美國首個緊急使用授權的新冠口服藥物，于2021年12月獲得使用。截至2022一季度，該藥在全球獲得緊急使用或者有條件使用的國家數量累計已超過60個，可用于非住院、具有發展成重癥疾病高風險輕中度新冠患者的治療，在部分國家也可用于12歲以上的兒童治療。

結語： 新冠或許會成為長期的流行病，國產新冠口服小分子特效藥布局的企業多，上市后還存在醫保談判降價的可能，競爭會比較激烈。未來新冠口服藥的競爭或主要集中在有效性、安全性和價格成本等方面。與之同時，國產新冠口服特效藥更為重要的意義，或許還有向國際展示中國擁有研制新冠藥物的能力。

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