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RAS-RAF-MEK-ERK:經(jīng)典腫瘤信號通路的全線藥物

文/藥瘋 投稿郵箱:yiyao@yidu.sinanet.com ◆??◆??◆ RAS-RAF-MEK-ERK,在近幾十年深入研究基礎(chǔ)上,已成為一條經(jīng)典的腫瘤信號傳導(dǎo)通路;這條信號通路與多個癌種的發(fā)生密切相關(guān);且針對于這條通路上的關(guān)鍵靶點(diǎn),已成功上市多個藥物,在研藥物管線也已成梯度

文/藥瘋

投稿郵箱:yiyao@yidu.sinanet.com

    

RAS-RAF-MEK-ERK,在近幾十年深入研究基礎(chǔ)上,已成為一條經(jīng)典的腫瘤信號傳導(dǎo)通路;這條信號通路與多個癌種的發(fā)生密切相關(guān);且針對于這條通路上的關(guān)鍵靶點(diǎn),已成功上市多個藥物,在研藥物管線也已成梯度分布,逐漸成為了一條作用機(jī)制明確且靶向藥物充沛的信號傳導(dǎo)通路。

MAPK & RAS-RAF-MEK-ERK信號通路介紹

在介紹“RAS-RAF-MEK-ERK”這條通路之前,要簡要介紹下MAPK。MAPK,即絲裂原活化蛋白激酶,其信號通路可以將細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi),通過三級激酶級聯(lián)的形式(MAPKKK→MAPKK→MAPK)傳導(dǎo)細(xì)胞信號,從而調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、炎癥反應(yīng)以及血管發(fā)育等生物學(xué)功能。

圖1.1 哺乳動物體內(nèi)的MAPKs信號傳導(dǎo)通路(圖源:doi:10. 11665/j. issn. 1000 -5048. 20200302)

在上述MAPKs各條信號中,RAS-RAF-MEK-ERK研究的最為深入!首先,具有GTPase活性的RAS蛋白被上游的RTK等激活,活化的RAS通過與RAF的N端結(jié)構(gòu)域結(jié)合從而使RAF激活,活化后的RAF能夠進(jìn)一步與下游的MEK蛋白結(jié)合進(jìn)而使MEK激活,激活后的MEK再進(jìn)一步激活下游的唯一底物ERK,最后活化的ERK進(jìn)入細(xì)胞核,繼而引起一系列的生理生化反應(yīng)。

圖1.2 MAPK途徑的激活和反饋調(diào)節(jié)(圖源:https://doi.org/10.1016/j.apsb.2018.01.008)

信號通路與腫瘤的關(guān)系

如上所述,Ras是一種GTP結(jié)合蛋白,迄今為止一直是癌癥研究的重要靶標(biāo)。人體內(nèi)有3種異構(gòu)體形式存在:即H-Ras/K-Ras/N-Ras,三者相互間具有85%的氨基酸同源序列,且均與腫瘤相關(guān)。K-Ras的表達(dá)范圍極廣,與胰腺導(dǎo)管癌相關(guān)性很大,在超過90%的胰腺導(dǎo)管腺癌中發(fā)現(xiàn)有K-Ras突變;此外,在黑色素瘤中,RAS突變近于28%左右,其中N-Ras為主要突變體(93%)。而B-Raf,是絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶的RAF蛋白家族中的3個亞型之一(A-Raf,C-Raf/Raf-1),為RAF蛋白中最常見的突變類型,這種突變常見于黑素瘤、甲狀腺癌和結(jié)腸直腸腺癌。RAF進(jìn)一步激活MEK,MEK1/2雖不像B-Raf及RAS突變那么普遍,但正是由于其位于相對突變率較高的RAS和RAF的下游位置,使其成為了一個理想的治療靶點(diǎn)。而臨床應(yīng)用中,該靶點(diǎn)抑制劑也是主要用于黑色素瘤以及肺腺癌。

圖2.1:不同惡性實(shí)體瘤的RTK-RAS-RAF突變發(fā)生率(圖源:https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2017.11.016)

重要點(diǎn)位的品種開發(fā)

K-Ras雖然非常重要,但就目前為止尚未有品種上市,臨床階段的品種也不是特別多,比較具有代表性的品種分別為小野制藥的Salirasib(擬適應(yīng)癥為非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌)、以及Prolexys公司的PRLX-93936(擬適應(yīng)癥為多發(fā)性骨髓瘤)。RAF抑制劑,尤其是B-Raf/C-Raf抑制劑已有多個藥物品種上市,但多為多靶點(diǎn)多激酶抑制劑,如索拉非尼、培唑帕尼、維羅非尼、瑞戈非尼、達(dá)拉非尼、Encorafenib等;除已上市藥物外,進(jìn)入臨床的品種>20個。國內(nèi)于該靶點(diǎn)的投入相對不多,但著名的創(chuàng)新型制藥公司百濟(jì)神州有兩款品種進(jìn)入臨床,分別是處于II期臨床階段的Lifirafenib(擬適應(yīng)癥黑色素瘤、結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌),以及處于I期臨床階段的BGB-3245-MBP(擬適應(yīng)癥黑色素瘤、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌);除百濟(jì)神州外,正大天晴的一款B-Raf抑制劑TQ-B3233也進(jìn)入到臨床I期階段(擬適應(yīng)癥黑色素瘤)。

表3.1  B-Raf/C-Raf靶點(diǎn)相關(guān)全球上市藥物

MEK抑制劑,當(dāng)前也有數(shù)個藥物上市,臨床適應(yīng)癥主要為黑色素瘤,如曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib),等;而臨床階段的品種全球大約在20個左右,大部分處于I~II期階段。國內(nèi)對于MEK抑制劑的開發(fā),恒瑞、天晴、基石均有品種在列,但都處于臨床開發(fā)早期階段。

表3.2  MEK靶點(diǎn)相關(guān)全球上市藥物

ERK抑制劑,雖然目前尚無抑制劑被正式批準(zhǔn)上市,但也已經(jīng)有一些小分子抑制劑處于臨床研究階段,最高階段為臨床III期,為Honokiol(擬適應(yīng)癥為牙齦疾病)。國內(nèi)對于ERK抑制劑的開發(fā),主要為上藥所開發(fā)的HH-2710(擬適應(yīng)癥為MAPK信號通路異常的惡性腫瘤),以及貝達(dá)藥業(yè)開發(fā)的BPI-27336(擬適應(yīng)癥為結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤等)。

小結(jié)

綜上,即為癌癥經(jīng)典信號通路MAPK~“RAS-RAF-MEK-ERK”靶向抗癌藥物的當(dāng)前開發(fā)狀態(tài),雖然并不是每個重要信號靶點(diǎn)都有藥物上市,但無論從其上市藥物的比例、當(dāng)前在研情況、以及國內(nèi)對于該信號通路產(chǎn)品的布局,都可以證明其對于控制腫瘤惡性發(fā)展的重要性。且就當(dāng)前在研品種的整體狀態(tài)來看,還是有很大的空間可以繼續(xù)開發(fā),非常值得國內(nèi)科研工作用于這條信號通路上的投入!

參考資料:

1.Imperial, R., Seminars in Cancer Biology (2017).

2.Journal of China Pharmaceutical University 2020,51(3):260 - 269.doi:10. 11665/j. issn. 1000 -5048. 20200302

3.Cellular Signalling 67 (2020) 109497.

4.Acta PharmaceuticaSinicaB2018;8(4):552–562.

5.Pharmaproject/cortellis Date

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本文來源:新浪醫(yī)藥 作者:藥瘋
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