文/藥瘋

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RAS-RAF-MEK-ERK，在近幾十年深入研究基礎上，已成為一條經典的腫瘤信號傳導通路；這條信號通路與多個癌種的發生密切相關；且針對于這條通路上的關鍵靶點，已成功上市多個藥物，在研藥物管線也已成梯度分布，逐漸成為了一條作用機制明確且靶向藥物充沛的信號傳導通路。

MAPK & RAS-RAF-MEK-ERK信號通路介紹

在介紹“RAS-RAF-MEK-ERK”這條通路之前，要簡要介紹下MAPK。MAPK，即絲裂原活化蛋白激酶，其信號通路可以將細胞外信號轉導至細胞內，通過三級激酶級聯的形式（MAPKKK→MAPKK→MAPK）傳導細胞信號，從而調控細胞的增殖、分化、凋亡、炎癥反應以及血管發育等生物學功能。

圖1.1 哺乳動物體內的MAPKs信號傳導通路（圖源：doi：10. 11665/j. issn. 1000 -5048. 20200302）

在上述MAPKs各條信號中，RAS-RAF-MEK-ERK研究的最為深入！首先，具有GTPase活性的RAS蛋白被上游的RTK等激活，活化的RAS通過與RAF的N端結構域結合從而使RAF激活，活化后的RAF能夠進一步與下游的MEK蛋白結合進而使MEK激活，激活后的MEK再進一步激活下游的唯一底物ERK，最后活化的ERK進入細胞核，繼而引起一系列的生理生化反應。

圖1.2 MAPK途徑的激活和反饋調節（圖源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2018.01.008）

信號通路與腫瘤的關系

如上所述，Ras是一種GTP結合蛋白，迄今為止一直是癌癥研究的重要靶標。人體內有3種異構體形式存在：即H-Ras/K-Ras/N-Ras，三者相互間具有85％的氨基酸同源序列，且均與腫瘤相關。K-Ras的表達范圍極廣，與胰腺導管癌相關性很大，在超過90％的胰腺導管腺癌中發現有K-Ras突變；此外，在黑色素瘤中，RAS突變近于28％左右，其中N-Ras為主要突變體（93％）。而B-Raf，是絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶的RAF蛋白家族中的3個亞型之一（A-Raf，C-Raf/Raf-1），為RAF蛋白中最常見的突變類型，這種突變常見于黑素瘤、甲狀腺癌和結腸直腸腺癌。RAF進一步激活MEK，MEK1/2雖不像B-Raf及RAS突變那么普遍，但正是由于其位于相對突變率較高的RAS和RAF的下游位置，使其成為了一個理想的治療靶點。而臨床應用中，該靶點抑制劑也是主要用于黑色素瘤以及肺腺癌。

圖2.1：不同惡性實體瘤的RTK-RAS-RAF突變發生率（圖源：https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2017.11.016）

重要點位的品種開發

K-Ras雖然非常重要，但就目前為止尚未有品種上市，臨床階段的品種也不是特別多，比較具有代表性的品種分別為小野制藥的Salirasib（擬適應癥為非小細胞肺癌、胰腺癌）、以及Prolexys公司的PRLX-93936（擬適應癥為多發性骨髓瘤）。RAF抑制劑，尤其是B-Raf/C-Raf抑制劑已有多個藥物品種上市，但多為多靶點多激酶抑制劑，如索拉非尼、培唑帕尼、維羅非尼、瑞戈非尼、達拉非尼、Encorafenib等；除已上市藥物外，進入臨床的品種＞20個。國內于該靶點的投入相對不多，但著名的創新型制藥公司百濟神州有兩款品種進入臨床，分別是處于II期臨床階段的Lifirafenib（擬適應癥黑色素瘤、結直腸癌和非小細胞肺癌），以及處于I期臨床階段的BGB-3245-MBP（擬適應癥黑色素瘤、結直腸癌、非小細胞肺癌）；除百濟神州外，正大天晴的一款B-Raf抑制劑TQ-B3233也進入到臨床I期階段（擬適應癥黑色素瘤）。

表3.1  B-Raf/C-Raf靶點相關全球上市藥物

MEK抑制劑，當前也有數個藥物上市，臨床適應癥主要為黑色素瘤，如曲美替尼（trametinib）、司美替尼（selumetinib），等；而臨床階段的品種全球大約在20個左右，大部分處于I~II期階段。國內對于MEK抑制劑的開發，恒瑞、天晴、基石均有品種在列，但都處于臨床開發早期階段。

表3.2  MEK靶點相關全球上市藥物

ERK抑制劑，雖然目前尚無抑制劑被正式批準上市，但也已經有一些小分子抑制劑處于臨床研究階段，最高階段為臨床III期，為Honokiol（擬適應癥為牙齦疾?。?。國內對于ERK抑制劑的開發，主要為上藥所開發的HH-2710（擬適應癥為MAPK信號通路異常的惡性腫瘤），以及貝達藥業開發的BPI-27336（擬適應癥為結腸直腸癌、胰腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤等）。

小結

綜上，即為癌癥經典信號通路MAPK~“RAS-RAF-MEK-ERK”靶向抗癌藥物的當前開發狀態，雖然并不是每個重要信號靶點都有藥物上市，但無論從其上市藥物的比例、當前在研情況、以及國內對于該信號通路產品的布局，都可以證明其對于控制腫瘤惡性發展的重要性。且就當前在研品種的整體狀態來看，還是有很大的空間可以繼續開發，非常值得國內科研工作用于這條信號通路上的投入！

參考資料：

1.Imperial, R., Seminars in Cancer Biology (2017).

2.Journal of China Pharmaceutical University 2020,51(3):260 - 269.doi:10. 11665/j. issn. 1000 -5048. 20200302

3.Cellular Signalling 67 (2020) 109497.

4.Acta PharmaceuticaSinicaB2018;8(4):552–562.

5.Pharmaproject/cortellis Date

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