文/藥瘋

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多發(fā)性骨髓瘤（MM），在很多國(guó)家是血液系統(tǒng)第2位常見(jiàn)的惡性腫瘤，為一種克隆漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病。雖當(dāng)前尚無(wú)法治愈，但治療方法及藥物開(kāi)發(fā)卻非常火熱！無(wú)論是經(jīng)典的沙立度胺，還是單抗類(lèi)藥物達(dá)雷妥尤單抗的引入指南，以及CAR-T療法的介入，抑或是2019年全新藥物Selinexor的上市，該領(lǐng)域的藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)程從未停歇，且從一定角度來(lái)看，已有質(zhì)的提升。

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中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南

（2020年修訂）發(fā)布

每2~3年一次的中國(guó)MM診治指南更新，對(duì)于提高我國(guó)MM的診治水平具有重要意義；2020年5月，國(guó)內(nèi)發(fā)布新版《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南》（2020年修訂）；指南主要變動(dòng)之處在于：增加了達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合治療部分及相關(guān)注意事項(xiàng)，在難治復(fù)發(fā)性MM部分增加了CAR-T免疫療法，強(qiáng)調(diào)自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）對(duì)于適合移植患者仍然具有不可替代的地位。

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已上市MM藥物重磅多多

《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南》（2020年修訂）雖給出了方向性的治療建議，但從藥品的發(fā)展角度來(lái)看MM的藥物開(kāi)發(fā)，要從沙立度胺說(shuō)起。沙立度胺，用于MM的藥物開(kāi)發(fā)，其傳奇與成功對(duì)于藥物研究者來(lái)說(shuō)，可學(xué)之處要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于對(duì)其藥害事件的深思！新基公司敢于再次抓起這么一個(gè)燙手山芋，并二次開(kāi)發(fā)使其再次成為神藥，且同時(shí)雖不再有化合物專(zhuān)利的保護(hù)，卻也從其他途徑獲得了一段時(shí)間的市場(chǎng)獨(dú)占，這波操作著實(shí)厲害！在此基礎(chǔ)上，推出來(lái)那度胺和泊馬度胺，3個(gè)品種完全夯實(shí)了新基公司于多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域的地位！尤其是來(lái)那度胺，自上市至今，已成長(zhǎng)為全球年銷(xiāo)近100億美元的品種，且曾經(jīng)一度成為小分子藥王。

圖2.1：免疫調(diào)節(jié)藥物對(duì)MM的作用機(jī)制（圖片源：Drug Discovery Today Volume 25, Number 2 February 2020）

再來(lái)說(shuō)說(shuō)MM領(lǐng)域另一類(lèi)“佐米”類(lèi)藥物中的代表“硼替佐米”。這款由千年制藥開(kāi)發(fā)的蛋白酶體抑制劑最早于2003年獲FDA批準(zhǔn)上市，后分別獲EMA、PMDA批準(zhǔn)上市，由千年制藥和楊森負(fù)責(zé)市場(chǎng)銷(xiāo)售。該品種自上市至今，也是重磅炸彈級(jí)別品種，近5年的年均全球銷(xiāo)售額在23~24億美元左右，且以美國(guó)市場(chǎng)為主。

圖2.2：蛋白酶體抑制劑對(duì)MM的作用機(jī)制

（圖片源：Drug Discovery Today Volume 25, Number 2 February 2020）除上述兩類(lèi)重要的“度胺”和“佐米”類(lèi)藥物外，本次進(jìn)入中國(guó)指南并重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)的單抗類(lèi)藥物~達(dá)雷妥尤單抗，其為CD38單克隆抗體，開(kāi)發(fā)公司為楊森，2015年獲FDA批準(zhǔn)上市，2019年7月獲我國(guó)NMPA批準(zhǔn)上市，商品名~兆珂?。該品種上市5年，全球年銷(xiāo)售額已經(jīng)接近30億美元，足見(jiàn)市場(chǎng)對(duì)其的認(rèn)可。

圖2.3 達(dá)雷妥尤單抗的作用機(jī)制（圖片源：Drug Discovery Today Volume 25, Number 2 February 2020）

除上述MM代表藥物外，近年還上市了多個(gè)新藥，尤其是2019年上市的Selinexor，其作用靶點(diǎn)為XPO1，打破了傳統(tǒng)的經(jīng)典靶點(diǎn)，為MM的藥物開(kāi)發(fā)拓展了重要的方向，下文會(huì)重點(diǎn)介紹。

表1：全球近20年上市的多發(fā)性骨髓瘤治療藥物（化學(xué)藥）

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 2019年上市MM藥物Selinexor

“沙立度胺-來(lái)那度胺-泊馬度胺”的全線(xiàn)出擊，加上“佐米”類(lèi)藥物的夾攻，使得MM的藥物市場(chǎng)被分去了半壁江山；后期單抗類(lèi)藥物的介入，以及CAR-T等治療方法的引入，MM新藥開(kāi)發(fā)的“欲望”似乎已經(jīng)越來(lái)越小。但2019年FDA批準(zhǔn)的輸出蛋白-1（XPO1）拮抗劑Selinexor，給MM的治療帶來(lái)了新的思路。Selinexor由Karyopharm Therapeutics開(kāi)發(fā)，用于治療5種現(xiàn)有療法耐藥的難治性MM（包括硼替佐米、卡非佐米、來(lái)那度胺、泊馬度胺、達(dá)雷妥尤單抗），原研公司早在2018年即與國(guó)內(nèi)企業(yè)德琪醫(yī)藥簽訂協(xié)議，后者擁有該品種于中國(guó)大陸和澳門(mén)的開(kāi)發(fā)權(quán)（包含所有適應(yīng)癥）。值得一提的是，Selinexor用于B細(xì)胞淋巴瘤的NDA申請(qǐng)已獲FDA優(yōu)先審查，多個(gè)適應(yīng)癥處于臨床進(jìn)行當(dāng)中。再簡(jiǎn)要說(shuō)一下Selinexor的作用機(jī)制。在活化的小G-蛋白R(shí)an的存在下，作為貨物蛋白的腫瘤抑制因子FOXO或p53與XPO-1的口袋相結(jié)合；而活化的Ran-GTP-XPO-1-蛋白復(fù)合物經(jīng)NPC穿過(guò)核膜，從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)，其驅(qū)動(dòng)能量來(lái)源于Ran-GTP的濃度梯度；進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后，Ran-GTP水解為Ran-GDP，XPO-1-蛋白復(fù)合物解離；而Selinexor可與XPO-1-Cys528結(jié)合，并占據(jù)XPO-1的結(jié)合口袋，阻止Ran-GTP-XPO-1-蛋白復(fù)合物的形成；其結(jié)果為核內(nèi)腫瘤抑制因子數(shù)量增加、轉(zhuǎn)錄活性上調(diào)，通過(guò)抑制腫瘤蛋白mRNA的翻譯，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而抑制MM的發(fā)生與發(fā)展。

圖3.1  XPO1作用機(jī)制模型（圖片源：https://doi.org/10.1038/s41375-020-0958-y）

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未來(lái)的MM藥物治療方向

綜上，即為多發(fā)性骨髓瘤當(dāng)前藥物開(kāi)發(fā)的大體狀態(tài)。雖然新基公司的3款產(chǎn)品于MM市場(chǎng)叱咤風(fēng)云，但單抗藥物的介入、CAR-T療法的推廣，使得MM的治療更加多樣化；而2019年剛剛上市的Selinexor，更是為該癌種的治療帶來(lái)了全新的選擇。治療手段種類(lèi)的增多，自然為組合療法奠定了基礎(chǔ)，相信MM未來(lái)的藥物治療方向?qū)⒕C合上述治療方法，當(dāng)然，如果有類(lèi)似于Selinexor創(chuàng)新型藥物的誕生，則必將為該癌種的治療帶來(lái)更大的助力！參考資料：

1.《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南》（2020年修訂）

2.企業(yè)年報(bào)數(shù)據(jù)

3.New generation drugs for treatment of multiple myeloma. Drug Discovery Today Volume 25, Number 2 February 2020.

4.一種治療多發(fā)性骨髓瘤新藥-核輸出蛋白XPO-1抑制劑塞利尼索.腫瘤藥學(xué)2019

5.Targeting nuclear import and export in hematological malignancies.

6.Pharmaproject Date / Cortellis Date

7.企業(yè)官網(wǎng)信息發(fā)布

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