編譯丨柯柯 9月8日，默沙東在歐洲呼吸學會（ERS）2020國際虛擬大會上宣布，口服選擇性P2X3受體拮抗劑gefapixant（MK-7264）用于治療難治性或不明原因慢性咳嗽成人患者的兩項關鍵性3期臨床試驗（COUGH-1和COUGH-2）的結果：每日兩次口服45 mg gefapixant的患者
9月8日，默沙東在歐洲呼吸學會（ERS）2020國際虛擬大會上宣布，口服選擇性P2X3受體拮抗劑gefapixant（MK-7264）用于治療難治性或不明原因慢性咳嗽成人患者的兩項關鍵性3期臨床試驗（COUGH-1和COUGH-2）的結果：每日兩次口服45 mg gefapixant的患者24小時咳嗽頻率具有統計學意義的降低。
COUGH-1研究顯示，在治療第12周時，與安慰劑相比，接受gefapixant治療患者的24小時咳嗽頻率減少18.45%（95%CI [-32.92，-0.86；p=0.041]）。而COUGH-2研究顯示，在治療在24周時，與安慰劑相比，接受gefapixant治療患者的24小時咳嗽頻率減少14.64%（95%CI [-26.07，-1.43；p=0.031]）。但在兩項研究中，每日兩次口服15mg gefapixant治療組均未達到主要療效終點，COUGH-1中其表現比安慰劑還差。（見下表）
COUGH-1和COUGH-2是兩項國際性、隨機、雙盲、安慰劑對照3期臨床研究，旨在評估gefapixant降低成人頑固性或原因不明慢性咳嗽患者咳嗽頻率的有效性和安全性。同時，這是首次對難治性慢性咳嗽患者進行的3期試驗。默沙東表示，據估計全球有5%-10%的成年人患有慢性咳嗽，其中一部分為難治或無法解釋的慢性咳嗽，難治性慢性咳嗽患者盡管接受了適當的治療，但癥狀仍然持續存在。這些患者要么對基礎疾病（如哮喘或胃食管反流）的治療方案沒有反應，即所謂的難治性慢性咳嗽（RCC）；要么經過徹底的評估仍沒有可識別的潛在癥狀，被稱為不明原因慢性咳嗽（UCC）。目前還沒有獲得批準的RCC或UCC治療方法。
這兩項研究共入組2044例受試者[COUGH-1（n=730）和COUGH-2（n=1314）]，其中75%為女性，平均年齡58歲，平均咳嗽持續時間11年。患者被隨機分為三組：一日兩次45 mg gefapixant、一日兩次15 mg gefapixant治療或安慰劑。主要終點分別為第12周和第24周的24小時咳嗽頻率，使用24小時動態數字音頻記錄設備對每小時咳嗽次數進行測量。次要終點包括每小時清醒咳嗽次數和萊斯特咳嗽問卷（LCQ）總分比基線增加1.3分以上的受試者百分比。COUGH-1研究為12周的治療期和40周的延長期，而COUGH-2為24周的治療期和28周的延長期。主要安全性結果包括在治療和隨訪期間發生一次以上不良事件（AE）的患者百分比，以及因不良事件而中止治療的患者百分比。
數據顯示，在兩項研究中，每日兩次接受45 mg gefapixant治療可顯著降低難治性或原因不明的慢性咳嗽患者的24小時客觀咳嗽頻率。平均而言，與基線相比，在COUGH-1研究中每日兩次接受45 mg gefapixant患者的咳嗽頻率減少了62%，而在COUGH-2研究中，患者咳嗽頻率減少了63%。
次要終點方面，在COUGH-2研究中，每日兩次接受45 mg gefapixant治療患者的清醒咳嗽頻率達到統計學意義（相對減少15.79%，95%CI[-27.27，-2.50；p=0.022]）；且與安慰劑組相比，在咳嗽相關的生活質量方面有顯著改善，比值比（OR）為1.41（p=0.042）。在COUGH-1研究中有顯著性趨勢（相對減少17.68%，95%CI[-32.57，0.50）；p=0.056]）。在45mg gefapixant治療組，通過LCQ測量，77.1%的患者在與咳嗽相關的生活質量方面有了臨床上重要的改善。
此外，gefapixant的安全性和耐受性與先前的研究報告一致。45mg劑量組分別有58.0%和68.6%發生與味覺有關的AEs。在這兩項試驗中，很少有患者出現嚴重的不良反應，但有跡象表明，味覺影響對某些患者來說是無法忍受的。在兩項試驗中，45mg劑量組因AEs導致的退出率分別為15%和20%，而安慰劑組分別為3%和5%。
Gefapixant是一種研究性的口服、選擇性P2X3受體拮抗劑，用于治療頑固性或原因不明的慢性咳嗽。P2X3受體是氣道內膜中感覺神經纖維（主要是C纖維）上的受體類型之一。化學刺激過程包括氣道炎癥、機械應力/損傷，可以使其從氣道內膜細胞釋放。細胞外三磷酸腺苷（ATP）與氣道C纖維上P2X3受體的結合也會被感知為潛在損傷的信號，產生動作電位，從而引發咳嗽。阻斷細胞外ATP與P2X3受體的結合被認為可以減少感覺C纖維的激活及咳嗽。此外，由于P2X3和P2X2/3受體還存在于味蕾上，因此導致AEs主要與味覺有關，但有證據表明分子的選擇性可能影響問題的程度。
今年夏天，Bellus報告其P2X3拮抗劑BLU-5937的2期臨床試驗沒有達到主要終點。但這
款在研性藥物的分子優勢之一是其耐受性益處。
研究中，僅有不足10%的患者出現味覺障礙，沒有人因為這種影響而退出。
而味覺障礙在現有的其他P2X3拮抗劑臨床試驗中顯得更為
普遍。
除了默沙東
gefapixant之外，拜耳BAY 1902607的一項小型試驗發現，61%的患者在治療后出現了與味覺有關的不良反應。
如果市場競爭加劇，這些可承
受性問題可能會成為一個重要因素。
但無論如何，默沙東在拜耳、Bellus和Shionogi等P2X3拮抗劑開發競爭中搶先一步證實了其療效，向成功邁出了第一步。
1.Merck posts mixed phase 3 data on chronic cough drug gefapixant
2.Merck’s Gefapixant (45 mg Twice Daily) Significantly Decreased Cough Frequency Compared to Placebo at Week 12 and 24 in Patients with Refractory or Unexplained Chronic Cough
本文來源：新浪醫藥 作者：柯柯
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