隨著針對免疫檢查點抑制劑PD-(L)1、CTLA4的單抗藥物在臨床上的成功，腫瘤治療開始進入了IO時代，從Opdivo與Yervoy聯用看到了更優于單獨使用其中一種藥物，針對這三種免疫檢查點的雙特異性抗體逐漸成為研發熱點，與此同時，不少藥企還將眼光放至尋找三聯免疫療法的新靶點，以期增強對低免疫原性的“冷腫瘤”的療效。

近期結束的ESMO會議上，Macrogenics和中山康方分別公布了兩個雙抗產品的試驗數據。

AK104公布的I期實體瘤試驗中，間皮瘤亞組人群的數據，15名晚期轉移性但未接受過任何免疫治療的間皮瘤患者，有效性ORR達到20%。晚期惡性胸膜間皮瘤（MPM）的一線治療的創新一直停滯不前，在過去的20年中很少有治療突破。直到Checkmate-743試驗OS的成功才使得免疫抑制劑在一線治療開始站穩腳跟。

目前AK104相對于Checkmate-743試驗數據由于人數太少，ORR尚未成熟，但在試驗發現與治療相關的3或4級不良事件的發生率為17％，低于Opdivo / Yervoy的Checkmate-743間皮瘤研究的21％。只有6％的AK104治療的患者因與治療相關的不良事件而中止，而Checkmate-743中Opdivo / Yervoy的患者為23％。但長期安全性還有待觀察，或后續考慮可以與化療聯用。

Macrogenics公布的一項MGD019用于30名晚期不同類型的實體瘤患者的劑量遞增I期臨床試驗，有效性結果ORR達13％，這其中還包括目前對免疫檢查點抑制劑無反應的腫瘤類型的活性，包括微衛星穩定的結直腸癌MSS CR和轉移性去勢抵抗性前列腺癌。若僅看6.0 mg/kg結果，ORR達到22%。不良反應與Opdivo / Yervoy相似，3級或以上AE有33%，其中一半來自最高劑量組，即10mg / kg。II期計劃計劃以6.0 mg/kg的劑量在MSS CRC和NSCLC初治的人群中進行拓展。

圍繞著T細胞，PD-(L)1X CTLA4之后，不少藥企開始尋找下一個能聯用的免疫靶點。

共刺激和共抑制性免疫檢查點

共抑制受體分子，免疫系統"剎車"新靶標，包括淋巴細胞激活基因-3（LAG-3）、T細胞免疫球蛋白粘蛋白3（TIM-3）和T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域蛋白（TIGIT）。

LAG-3：選擇性的表達在活化的T細胞、NK細胞等免疫細胞表面，主要是負責抑制T細胞活化和細胞因子釋放以介導免疫穩態的蛋白。抑制LAG-3能夠讓T細胞重新獲得細胞毒性活性，降低調節T細胞抑制免疫反應的功能，從而增強對腫瘤的殺傷效果。臨床階段進展得最快的是BMS的relatlimab，全球已經開展了多個II/III期試驗，其次是默克的MK-4280也進入了II期臨床。信達生物于2020年8月25日最先申請的IBI323，LAG-3/PD-L1雙特異性抗體，臨床申請獲得受理。

TIM-3：主要在在T細胞和自然殺傷細胞上表達，但它也在樹突狀細胞和巨噬細胞上表達。TIM-3的配體包括半乳糖凝集素-9(Gal-9)，Gal-9可以促進T細胞耗盡和激活抑制性的細胞，因此受到關注。臨床階段進展最快的是諾華TIM-3單抗MBG453，全球處于骨髓增生異常綜合征和慢性髓系白血病的III期臨床階段。禮來在2019年時將PD-L1 / TIM-3雙抗移出研發管線，僅將其TIM-3抗體保留，正在開展單藥或聯用PDL1抗體的I期臨床試驗，目前羅氏的PD-1/TIM-3雙抗RO7121661正在臨床開發。

TIGIT: 在多種實體瘤的T細胞和NK細胞上都有表達，通過抗 TIGIT 抗體阻斷 TIGIT 與其配體結合，或許可以恢復抗腫瘤應答，并增強抗 PD-1/PD-L1 抗體的活性。羅氏的tiragolumab是全球研究進展最快的一款TIGIT抗體。

共刺激受體分子，免疫系統“油門”新靶標，分為兩類，一類是 T細胞活化第二信號的參與者，包括CD28，OX40、4-1BB和ICOS等，由于非特異性，安全性是一個值得關注的問題, 有CD28和4-1BB激動型單抗藥物在早期研發的時候，都曾有因安全性而開發停滯；另一類是通過激活B細胞來間接激活腫瘤特異性T細胞，主要是表達在抗原呈遞細胞（APC）上的CD40，在NK細胞、肥大細胞和激活的T細胞上也有表達。CD40與表達在T細胞的CD154結合，當過度激活時會引起自身免疫病；當激活不足時，則在腫瘤免疫忽視中做幫兇。腫瘤治療中靶向CD40的重要性來自其在B細胞淋巴瘤中的直接抗腫瘤作用，激活先天免疫監視并誘導T細胞免疫的能力。

目前PD-(L)1或CTLA-4抗體已經在不少實體瘤中證明了療效，在考慮使用IO三聯療法提高療效時加入共刺激受體分子抗體“加油門”是一種策略，目前羅氏正在嘗試的將其CD40抗體Selicrelumab與自家的另外兩個單抗atezolizumab、曲妥珠單抗聯用于治療實體瘤的1期臨床試驗，類似的，另一個Apexigen的CD40抗體APX05M，正在將其與BMS的Nivolumab和FivePrime Therapeutics旗下一款在研抗CSF-1抗體cabiralizumab用于實體瘤。

PD-1抗體既往數據在血液瘤領域戰績不佳，但也許可以聯用以增強在難治性的血液瘤中的療效，安進的CD3XCD19雙抗Blinatumomab盡管于2014年12月獲FDA批準用于治療費城染色體陰性的復發性或難治性前體 B 細胞急性淋巴細胞白血病(ALL)、惰性 B 細胞淋巴瘤，但銷售一直未達到預期，目前正在進行與pembrolizumab聯用于復發/難治性B細胞ALL并伴有高骨髓淋巴細胞淋巴母細胞比例的患者，I期試驗顯示安全耐受。

類似的，CD47是目前在血液瘤研發中炙手可熱的靶點，是癌細胞上過度表達的免疫調節分子，當癌細胞為了避免被巨噬細胞吞噬會表達CD47,發出的“don’t eat me(不要吃我)”信號，目前也開始聯用PD-1單抗或CD47/PD-1雙抗策略進攻實體瘤，在2020年ASCO大會上公布了ALX Oncology的CD47抗體ALX148與Pembrolizumab聯用的的1b期臨床試驗結果，先前接受鉑類藥物治療的頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者表現出40％的客觀緩解率（ORR），中位無進展生存期（PFS）為4.6個月，中位總體生存期（OS）未達到。國內信達生物的PD-L1/CD47的雙抗IBI322、翰思生物PD-1/CD47的雙抗HX009都處于早期臨床階段，都納入了實體瘤人群進行探索。

以上都是可能的三聯IO療法，而三特異性抗體目前臨床進展最快的是賽諾菲的SAR442257，CD38/CD28/CD3，TCR-CD3復合體傳遞T細胞第一信號，CD28既能作為T細胞活化的第二信號，又可以與CD38搭配成在多發骨髓瘤和其他血液腫瘤上特異性表達的靶點，增強靶向能力，包括對CD38低表達的骨髓瘤細胞。目前正在開展針對復發性難治性多發性骨髓瘤患者和非霍奇金淋巴瘤患者的臨床試驗。

賽諾菲三抗SAR442257作用機制