文 | 湯泰萌

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9月30日，恒瑞醫藥提交的1類新藥脯氨酸恒格列凈片上市申請獲得CDE受理，這是首個在國內申報上市的國產SGLT-2抑制劑。這是國產SGLT-2抑制劑的一大步，但是，不得不說，在SGLT-2抑制劑賽道，國內Follower們要加速了，再不加速就老了。

一

SGLT-2抑制劑的作用機理

腎臟的主要功能一方面在于體內代謝廢物的排泄，二是水、糖和鹽等物質的重吸收。在腎臟葡萄糖重吸收的過程中，鈉-葡萄糖共轉運蛋白（Sodium Glucose coTransporters, SGLTs）發揮著關鍵作用，葡萄糖通過SGLTs進行重吸收。SGLTs可分為SGLT1和SGLT2，其中SGLT2負責90%葡萄糖的重吸收，SGLT1負責剩余10%葡萄糖的重吸收。

表1 SGLT1與SGLT2的區別

正常情況下，葡萄糖的重吸收會隨著血糖濃度發生變化。血糖濃度低時，腎小球發揮重吸收作用。當血糖濃度升高至一定濃度時，腎小球重吸收停止，過量的葡萄糖從尿中排出。通常將血糖升高并引發糖尿的血糖濃度稱為腎糖閾，健康人體的腎糖閾通常為10mmol/L。但是對于二型糖尿病（T2DM）患者而言，SGLT2的表達能力出現提升，腎糖閾較健康人群升高約15%，進一步增強了葡萄糖的重吸收作用，并將血糖維持在較高的水平。

圖1 健康受試者與T2DM患者腎糖閾的變化

因此，在這種機制下，降低血糖的關鍵在于減少葡萄糖的重吸收并排出多余的葡萄糖。由于SGLT2在重吸收中發揮主導作用，抑制SGLT-2的重吸收則成為了降糖的關鍵。在這一思路下，科學家發現了根皮苷。根皮苷由蘋果樹皮中提取，與SGLT的親和力是葡萄糖的1000-3000倍。這意味著，當根皮苷存在時，SGLT-2便優先跟根皮苷結合，不發揮葡萄糖的重吸收作用。換言之，根皮苷可以阻斷SGLT-2在尿糖重吸收中的通道作用，導致葡萄糖只能通過尿液排出體外。

圖2 根皮苷的化學結構

由于根皮苷的化學性質不適合用作口服降糖藥，在之后的研究中，科學家又通過化學合成制備出了與根皮苷結構類似的、適合口服的衍生物，并統一命名為鈉-葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑（SGLT-2抑制劑）。從SGLT-2抑制劑的作用機理不難發現，其降糖機制依賴于血糖和尿糖的濃度差。因此，SGLT-2抑制劑的優點在于，當血糖濃度較低時，其降糖效果明顯減弱，大大降低了低血糖風險。但是其缺點亦十分明顯，一是由于經腎臟代謝，對于腎功能異常的患者，降糖功能明顯減弱；二是隨著尿糖濃度的提高，患者生殖道感染風險亦會上升。除了對T2DM的治療作用外，近年來，SGLT-2被發現可顯著降低不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events, MACE）和心力衰竭（Heart Failure, HF）的發生率。EMPA-REG OUTHOME試驗發現與對照組相比，恩格列凈降低38%的心血管死亡風險，35%的心衰住院風險。CANVAS試驗發現卡格列凈降低14%的心血管風險，33%的心衰住院風險，均顯示出SGLT-2抑制劑在降低心血管死亡和心衰風險方面的優勢。

二

SGLT-2抑制劑的市場格局

目前全球已批準九款SGLT-2抑制劑上市，國內目前有四款獲批上市，分別是達格列凈、卡格列凈、恩格列凈和艾格列凈。根據EvaluatePharma預測，到2022年，SGLT-2抑制劑將憑借132.6億美元的年銷售額超過DPP-4類藥物的117.1億美元，僅次于胰島素類和GLP-1受體激動劑。

表2 NMPA批準上市的四款SGLT-2抑制劑

圖表1 達格列凈、恩格列凈、卡格列凈2014-2019年全球銷售額（億美元）

從全球范圍來看，恩格列凈的銷售額屢破新高，2019年銷售額已突破30億美元。根據最新數據，2020年上半年，恩格列凈全球銷售額已接近20億美元。同時，恩格列凈的新適應癥進展十分順利，2020年7月31日，勃林格和禮來共同宣布，雙方聯合開發的恩格列凈在治療射血分數降低的心力衰竭（HF）成人患者的3期臨床試驗達到主要終點。隨著新適應癥的上市，恩格列凈的銷售額大有可期。卡格列凈的銷售額近年來持續受挫，其核心原因是FDA的黑框警告。黑框警告是FDA對上市藥物采取的一種最嚴重的警告形式，要求在藥品說明書最靠前、最醒目的位置增添加粗加黑的方框，這類藥品通常具有較為嚴重的副作用風險。

圖3 某抗生素黑框警告

在CANVAS試驗中，卡格列凈組的下肢截肢風險較安慰劑組增加了約一倍。因此在2017年5月，FDA在卡格列凈的藥品說明書中添加了黑框警告，這一事件極大地影響了卡格列凈銷售額。今年8月，考慮到卡格列凈對心臟和腎臟疾病的受益性，FDA決定刪除卡格列凈中關于截肢風險的黑框警告，并將相關內容移動至“警告及注意事項”部分。

2020年7月29日，默沙東的艾格列凈片上市申請獲得國家藥監局批準，成為中國獲批上市的第4款SGLT-2抑制劑。目前尚未有銷售數據流出。

三

國內SGLT-2抑制劑研發如火如荼

國內SGLT-2抑制劑的研發一片火熱，恒瑞醫藥、四環醫藥（軒竹醫藥）、東陽光均在加緊研發。2020年9月30日，恒瑞醫藥提交一類新藥脯氨酸恒格列凈片上市申請，適應癥為治療2型糖尿病，預計將成為國內第五個上市的SGLT-2抑制劑。四環醫藥的重磅產品加格列凈2019年1月進入臨床III期，預計2021年提交NDA。今年8月28日，東陽光的榮格列凈III期臨床首次公示，在2型糖尿病患者中均有較好的療效與安全性。此外，天津藥物研究所的泰格列凈目前處于臨床II期，復星醫藥（江蘇萬邦）的萬格列凈、上海艾力斯的艾格列凈均處于臨床I期。除了創新藥，SGLT-2抑制劑的仿制藥開發同樣如火如荼。數據顯示，共有六家企業遞交了恩格列凈的仿制藥上市申請，其中豪森和科倫的仿制藥已于今年上市；20家國產藥企申報卡格列凈仿制藥，豪森和正大天晴的仿制藥已經獲批上市；15家企業申報達格列凈仿制藥，其中魯抗醫藥、福元醫藥等已提交達格列凈仿制藥的上市申請。2019年12月20日，豪森藥業的卡格列凈片獲批上市，成功首仿SGLT-2抑制劑，中標價為3.98元/100mg。2020年7月31日，豪森藥業四類仿制藥恩格列凈片獲批上市，并視同通過一致性評價。2020年8月14日，科倫藥業的4類仿制藥恩格列凈片獲批上市。2020年9月28日，正大天晴4類仿制藥卡格列凈片獲NMPA批準上市。

四

扎堆研發風險極大

目前，SGLT-2抑制劑賽道的研發可謂十分擁擠，前有巨頭的先發優勢，后有仿制藥企業的窮追猛打。Follower須警惕新藥研發的時效性、價格銳減和仿制藥蜂擁而入的風險。警惕新藥研發的時效性。在SGLT-2抑制劑賽道，達格列凈在華上市已經三年，卡格列凈和恩格列凈上市也已經兩年。Fast Follow的一條鐵律在于，在首創藥上市三年內的follower尚有一定的市場空間，在首創藥5年后上市的follower風險極大。三年的期限轉瞬即逝，留給follower的時間十分有限。回想當年TNF-a賽道，雖然follower眾多，但是修美樂、恩利、類克始終牢牢占據近80%的市場份額，先發優勢下的強者恒強效果十分明顯。警惕藥品價格銳減的風險。2019年11月，在國家醫保局2019年《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》中，恩格列凈、達格列凈和卡格列凈均已納入醫保目錄。其中，達格列凈片以4.36元/10mg的價格進入國家醫保目錄，降價幅度達73%。恩格列凈的價格也銳減至4.24元/10mg，卡格列凈原研價格僅為9.46元/100mg。從市場份額的角度分析，目前SGLT-2抑制劑在國內糖尿病市場占比不到1%，原研藥已經遭遇的大幅降價對于后來者的市場開辟十分不利。警惕仿制藥蜂擁而入的風險。2020年，SGLT-2抑制劑仿制藥如潮水般涌入，仿制藥的低價策略猛烈地沖擊著原研藥的市場。Fast follow藥品面對仿制藥的入侵，可謂潰不成軍，畢竟仿制藥巨大的成本優勢擺在那里。往更深的層面分析，SGLT-2抑制劑的適應癥是糖尿病，隨著“兩病”概念愈發火熱、糖尿病藥物進入帶量采購，沒準哪天SGLT-2抑制劑便進入了帶量采購的行列。到那時，仿制藥更是輕松全面碾壓原研藥。因此，只想說一句，這個賽道的follower要加速了，再不加速就老了。

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