美國著名醫療健康資訊網站Xconomy近日發表文章指出，預計在年底前，將有一批新產品獲得監管批準進入市場，包括賽諾菲、輝瑞、百時美施貴寶的新藥項目，這些藥物上市后，將開辟新的商業領域或動搖各自的治療領域。以下是文章盤點的《2020年第四季度最值得關注的12個新藥監管審批》。其中一個藥物Inmazeb已提前于10月15日獲得美國FDA批準，該藥是再生元開發的一款3抗雞尾酒療法，是美國批準上市的第一款埃博拉治療藥物，具體適應癥為：用于治療由扎伊爾型埃博拉病毒引起的感染，該藥可用于成人和兒童感染者，包括感染檢測呈陽性母親的新生兒。Inmazeb由再生元利用其專有的VelociSuite®快速反應技術開發，該技術目前正被應用于開發針對新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的新型雙抗雞尾酒療法REGN-COV2。其余11款藥物的介紹如下：

 

1

SPN-812

適應癥： 注意缺陷多動障礙（ADHD）

PDUFA日期：11月8日——首次審查SPN-812由Supernus制藥公司開發，這是一款維洛沙秦鹽酸鹽（viloxazine hydrochloride），是治療兒童和青少年ADHD的新型非刺激療法。5-羥色胺-去甲腎上腺素調節劑（SNMA）能抑制去甲腎上腺素能再攝取轉運體，在歐洲已被批準用于治療抑郁癥多年。如果獲得FDA批準，SPN-812將成為十年來首個治療ADHD的新療法。美國有近610萬兒童和青少年ADHD患者，迫切需要一種非管制的、與現有療法作用機制不同的治療方法。SPN-812新藥申請（NDA）基于一個臨床開發項目的數據，該項目包括4個III期試驗，研究了6-17歲的兒童患者群體。4個關鍵臨床試驗顯示，早在第1周，ADHD-RS-5總分就有所下降，并一直持續到臨床研究結束，同時多動/沖動和注意力不集中的子量表也有所改善。SPN-812具有可接受的安全性，不良事件發生率低，停藥率低。美國FDA已將處方藥用戶收費法案（PDUFA）的目標行動日期定為2020年11月8日。由于這一天正好是一個周末，因此FDA的決定預計將在周五前做出。

 

2

sutimlimab (BIVV009)

適應癥： 冷凝集素病（自身免疫性溶血性貧血）

PDUFA日期：11月13日——首次審查sutimlimab由賽諾菲開發，治療原發性冷凝集素病（CAD）成人患者溶血的生物制品許可申請（BLA）正在接受美國FDA的優先審查。sutimlimab是一種單克隆抗體，可通過選擇性抑制免疫系統經典補體途徑中的補體C1s，靶向CAD溶血的內在病因。如果獲批，sutimlimab將成為第一個也是唯一一個治療CAD溶血的藥物。在全球范圍內，CAD的發病率約為百萬分之十六，在美國、歐洲、日本估計有1.2萬例，僅在美國就有約5000例CAD患者。此前，sutimlimab已被授予治療CAD的孤兒藥資格和突破性藥物資格。sutimlimab BLA的提交，基于在原發性CAD患者中開展的一項開放標簽單臂關鍵III期CARDINAL臨床試驗數據的支持。在該試驗中，sutimlimab達到了主要復合療效終點：54%的患者血紅蛋白水平較基線增加≥2g/dL、62%的患者在第26周時血紅蛋白水平正常化（≥12g/dL）、71%的患者在第5-26周期間沒有輸血。此外，試驗表明，sutimlimab也達到了次要終點：顯示疾病過程關鍵指標的改善，包括血紅蛋白的改善、膽紅素的正常化、慢性病治療功能評估（FACIT）疲勞評分的改善。

 

3

margetuximab

適應癥： 乳腺癌

PDUFA日期：12月18日——首次審查margetuximab由MacroGenics公司開發，這是一款靶向人表皮生長因子受體2（HER2）的Fc結構域優化的免疫增強單抗，已被FDA授予快速通道資格，用于治療先前接受過抗HER2靶向療法的轉移性或局部晚期HER2陽性乳腺癌患者。如果獲得批準，margetuximab將為HER2陽性轉移性乳腺癌患者群體提供一種替代治療方案，盡管該藥可能面臨來自最近批準的2款乳腺癌藥物的激烈競爭，包括阿斯利康/第一三共的抗體偶聯藥物Enhertu（trastuzumab deruxtecan）和西雅圖遺傳學公司（已更名為Seagen）的靶向藥物Tukysa（tucatinib）。margetuximab BLA得到了關鍵III期SOPHIA研究結果的支持。該研究得到了主要終點：與曲妥珠單抗（一種HER2靶向單抗）+化療相比，margetuximab+化療顯著延長了無進展生存期（中位PFS：5.8個月 vs 4.9個月；HR=0.76），并且具有可比的安全性和耐受性。Biomedtracker分析師表示，雖然margetuximab在第二次中期分析中未能顯著改善總生存期（OS），但OS在意向治療人群中的趨勢是令人鼓舞的，尤其是在CD16A 158F等位基因人群中。先前發布的數據顯示，相對于曲妥珠單抗的PFS優勢，將足以支持批準margetuximab與化療聯合使用的BLA。

 

4

lisocabtagene maraleucel

（liso-cel）

適應癥： 彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）

PDUFA日期：11月16日——首次審查liso-cel由百時美施貴寶（BMS）開發，可能在11月中旬獲得美國FDA批準，預計將以商品名Breyanzi上市銷售，該藥將與吉利德科學的Yescarta和諾華的Kymriah展開競爭。liso-cel是一種自體、CD19導向、嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法，由純化的CD8+和CD4+T細胞以特定比例（1:1）組成。liso-cel是BMS于2019年通過740億美元收購新基獲得，目前正在美國、歐盟、日本接受監管審查，用于三線或多線治療復發或難治性DLBCL。由于BMS向FDA提交了額外信息，這被認為是對BLA的一項重大修改，因此其美國審查被推遲，新的PDUFA目標行動日期為11月16日。liso-cel不同于競爭對手產品的是：分別制備純化的CD4+和CD8+細胞，然后以相同的目標劑量順序輸注。盡管這使生產復雜化，但被認為可以減少產品的可變性并提高安全性，從而允許在門診部使用。liso-cel BLA，得到了TRANSCEND臨床試驗數據的支持。該試驗在269例復發/難治性大B細胞淋巴瘤（包括DLBCL）患者中開展，在療效可評估人群中，liso-cel治療的總緩解率（ORR）為73%、完全緩解率（CR）為53%。這些結果與Yescarta的ZUMA-1試驗、Kymriah的JULIET試驗的數據相比要好，后者的CR率分別為51%和32%。研究中，liso-cel治療的患者只有6例（2%）出現3/4級細胞因子釋放綜合征（CRS），而Yescarta和Kymriah分別為13%和23%。

 

5

Eysuvis

適應癥： 干眼癥

PDUFA日期：10月30日——第二次審查Eysuvis由Kala制藥公司開發，該藥是一種依碳氯替潑諾（loteprednol etabonate）眼用溶液，用于對干眼癥的癥狀和體征進行短期治療，但在2019年8月收到了FDA的完整回應函（CRL）。目前，Eysuvis被定位為干眼癥的短期治療而不是維持治療。由于諾華的Xiidra（lifitegrast）和艾爾建的Restasis（環孢霉素眼用乳劑）都被用作長期治療，這將使Eysuvis在這一競爭性適應癥范圍內具有獨特的差異化。CRL指出，需要額外臨床試驗的療效數據來支持重新提交，這導致了3期試驗，以補充先前完成的2期試驗和前2個3期療效和安全性試驗（STRIDE 1，STRIDE 2）。Kala在4月重新提交了申請和STRIDE 3試驗數據，PDUFA目標行動日期為10月30日。這項研究滿足了2個主要癥狀終點，顯示在總體ITT人群和預先指定的ITT患者亞組中，眼部不適的嚴重程度都有顯著改善。

 

6

Zokinvy

適應癥： 早衰癥

PDUFA日期：11月20日——首次審查Zokinvy由Eiger開發，目前正在接受FDA的優先審查，用于治療早衰癥（Progeria，又稱：哈金森-吉爾福德早衰綜合征，HGPS）和早衰樣核纖層蛋白病（Progeroid Laminopathies）。如果獲得批準，Zokinvy將成為全球第一個治療早衰癥的藥物。去年12月，Eiger啟動Zokinvy NDA滾動提交，并于今年3月完成。之前，Zokinvy已被FDA授予治療早衰癥和早衰樣核纖層蛋白病的孤兒藥資格（ODD）、突破性藥物資格（BTD）和罕見兒科疾病資格（RPDD）。來自ProLon1和ProLon2試驗的結果發表在2018年4月的《美國醫學會雜志》（JAMA）上，該試驗評估了Zokinvy治療患者與同期未治療患者相比死亡率方面的影響。2項研究的綜合數據顯示，在隨訪2.2年后，服用Zokinvy治療將死亡風險降低了77%（HR=0.23；95%CI:0.06-0.90；p=0.04）。

 

7

lumasiran

適應癥： 高草酸尿癥

PDUFA日期：12月3日——首次審查lumasiran由Alnylam開發，目前正在接受FDA的優先審查。如果獲得批準，該藥將成為第一款治療超罕見病原發性高草酸尿癥1型（PH1）的療法，同時也將成為繼該公司藥物patisiran在2018年取得開創性成功之后，第三款獲得批準的RNAi療法。PH1特征是肝臟中草酸生成過多，導致在腎臟積聚，腎功能逐漸下降，通常會發展為腎功能衰竭。lumasiran是一種靶向羥基酸氧化酶1（HAO1）的皮下注射RNAi藥物，HAO1編碼乙醇酸氧化酶（GO）。lumasiran通過沉默HAO1和消耗GO酶，抑制肝臟中草酸（直接參與PH1病理生理學的代謝物）的產生并使其正常化，從而潛在地阻止PH1疾病的進展。lumasiran是第一種顯示出顯著減少尿草酸排泄量的療法。來自III期ILLUMINATE-A研究的結果表明，lumasiran治療使患者尿草酸水平較基線水平顯著降低了65%、與安慰劑相比顯著降低了54%。此外，lumasiran治療組，有52%的患者尿草酸水平在正常范圍內，84%的患者接近正常水平，而安慰劑組患者均未達到正常或接近正常水平。雖然由于試驗太短而沒有觀察到臨床益處，但隨著隨訪時間的延長，草酸的大量減少有望對腎功能和疾病進展產生有利影響。

8

Danyelza

適應癥： 神經內分泌腫瘤

PDUFA日期：11月30日——首次審查Danyelza（naxitamab）由Y-mAbs Therapeutics利用其專有的MULIT TAG蛋白質平臺開發，這是一種靶向GD2抗原的人源化3F8單克隆抗體。在去年11月，FDA受理了Danyelza治療復發/難治性高風險神經母細胞瘤的滾動BLA申請。如果獲得批準，Danyelza將成為自2009年羅氏Avastin（貝伐單抗）獲批以來，第一個治療神經母細胞瘤的新療法，并成為Y-mAbs的首個商業產品。在2018年，FDA授予了Danyelza突破性藥物資格，用于治療對初始治療無效或搶救治療反應不足的高危神經母細胞瘤患者，這是對2017年授予的罕見兒科疾病資格的補充。Danyelza BLA基于2項關鍵2期研究201和12-230的結果。在12-230研究中，Danyelza在原發性難治性患者組中的總緩解率（ORR）為73%、在繼發性難治性患者組中的ORR為42%。在201研究中，Danyelza治療的24例患者中，ORR為79%、CR為71%。在14例有骨髓疾病的患者中，13例患者在治療后骨髓疾病被清除。Y-mAbs還有一款候選藥物omburtamab，在8月份提交了BLA，但剛剛收到FDA的拒絕受理通知書。該藥用于治療神經母細胞瘤中樞神經系統/軟腦膜轉移的兒童患者。

9

tanezumab

適應癥： 骨關節炎、骨關節炎疼痛

PDUFA日期：12月——首次審查tanezumab由輝瑞和禮來聯合開發，這是一款新型非阿片類止痛藥，預計將在12月獲得FDA的審查結果。該藥報告的臨床數據好壞參半，使其上市之路充滿了不確定性。但在與FDA討論后，該機構表示可以接受tanezumab低劑量（2.5mg劑量）的BLA，用于治療由中重度骨關節炎（OA）引起的慢性疼痛、接受過其他止痛藥但疼痛緩解不足的患者。tanezumab歸類為神經生長因子（NGF）抑制劑，該藥是一種人源化IgG2單克隆抗體，可選擇性靶向結合并抑制NGF。通過選擇性抑制NGF，tanezumab可阻止由肌肉、皮膚或器官產生的疼痛信號到達脊髓和大腦。這種嶄新的外周作用機制不同于阿片類藥物和其他鎮痛藥，包括非甾體類抗炎藥（NSAID）。tanezumab BLA包括了39項I-III期臨床研究的數據，在超過18000例患者中評估了tanezumab的安全性和有效性，其中包括3項評估tanezumab治療中重度OA患者的III期研究。長期以來，安全問題一直困擾著tanezumab的開發，并可能成為在該藥PDUFA目標日期之前計劃召開的咨詢小組會議上討論的一個重要議題。與NSAID相比，tanezumab的不良關節安全事件發生率更高，但也許更重要的是，與對照組相比，tanezumab組快速進行性骨關節炎的發病率也被發現顯著升高。

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vibegron

適應癥： 膀胱過度活動（OAB）

PDUFA日期：12月25日——首次審查vibegron由Urovant Sciences開發，該公司在2019年12月向FDA提交了每日一次75mg劑量vibegron的NDA，這得到了III期EMPOWUR研究療效和安全性數據的支持。Biomedtracker分析師表示，鑒于該產品的長期療效和安全性方面的積極數據，預計PDUFA會有積極的評估結果。vibegron最初由默沙東開發，這是一種每日口服一次、小分子、選擇性β-3腎上腺素能受體激動劑，用于治療膀胱過度活動（包括急迫性尿失禁、尿急和尿頻）的患者。β-3腎上腺素能受體是膀胱周圍平滑肌上最常見的亞型，其選擇性激活可使膀胱容量增加，減輕OAB癥狀。2017年，Urovant獲得了vibegron在除日本和一些亞洲地區以外的全球權利。在默沙東、Kyorin制藥公司、Kissei制藥公司達成協議后，該產品于2018年在日本上市，品牌名為Beova。在美國市場，vibegron上市后的主要競爭對手將是安斯泰來的β-3腎上腺素能受體激動劑Myrbetriq（mirabegron），該產品自2012年起在美國上市。

11、

ALKS 3831

適應癥： 精神分裂癥和I型雙相情感障礙

PDUFA日期：11月15日——首次審查ALKS3831由Alkermes開發，是由新分子實體samidorphan（新型選擇性μ-阿片受體拮抗劑）和已上市抗精神病藥物奧氮平（olanzapine）制成的一種雙層片劑。目前正在等待FDA的審查結果。體重增加和臨床相關的代謝問題是非典型抗精神分裂藥物常見的副作用。奧氮平是一種有效的抗精神病藥物，但臨床使用受限于其高發的體重增加。ALKD3831旨在提供奧氮平的強力抗精神病療效的同時，降低對體重和新陳代謝的副作用，從而提高治療的安全性。ALKS3831 NDA得到了27項臨床研究的數據支持，其中18項研究評估了ALKS3831、9項評估了samidorphan單藥治療。在整個臨床開發項目中，ALKS3831顯示了抗精神病療效、安全性和耐受性，包括減輕奧氮平相關的體重增加。然而，由于samidorphan是一種阿片受體拮抗劑，ALKS3831最早要到2021年第一季度才會上市，因為該藥需要美國緝毒署（DEA）收錄管制。另外，這款奧氮平/samidorphan組合在減輕體重增加方面的優越性，是否足以推動一款新品牌產品在充滿仿制藥的適應癥中的市場滲透，仍有待觀察。

 

文章參考來源：

Sanofi, Pfizer & Bristol Drugs Among the 12 Approvals to Look Out for in Q4