來源：醫藥第一時間

編譯：柯柯

10月26日，再生元和賽諾菲在網絡美國胃腸病學學院（ACG）年會和歐洲胃腸病學聯合會（UEG）2020上宣布了評估Dupixent^?（dupilumab）用于12歲及以上嗜酸性食管炎（EoE）患者治療的關鍵性3期臨床試驗Part A的更多積極結果 。

此前發布的結果顯示，該試驗同時達到了主要終點和所有關鍵的次要終點。而此次的最新數據顯示，在微觀水平上患者疾病的嚴重程度和進展程度有了進一步的改善，而且與2型炎癥相關的基因表達模式也表現正?；?/span>

兩家公司指出，此前公布的結果顯示Dupixent改善了EoE的癥狀、結構和組織學指標。但目前使用Dupixent治療EoE仍處于調查性研究階段，尚未得到任何監管機構的全面評估。

一項隨機、雙盲、安慰劑對照3期臨床試驗評估了Dupixent對青少年和成人的有效性和安全性。根據組織學和患者報告的測量結果，該試驗的Part A入組了81名年齡在12歲及以上的EoE患者（其中42名接受Dupixent治療，39名使用安慰劑），其中85%的患者同時患有一種過敏性疾病。在24周的治療期內，患者每周接受300毫克Dupixent治療或安慰劑。

試驗共同主要終點為評估吞咽困難癥狀問卷（DSQ）的變化，是患者報告的吞咽困難程度；以及在24周時達到食管上皮內嗜酸性粒細胞計數峰值≤6 eos/hpf（嗜酸性粒細胞/高倍視野）的患者比例（這是食管炎癥的一項指標）。試驗的主要次要終點評估了食管組織瘢痕的嚴重程度和進展程度的組織病理學指標，如EoE組織學評分系統（EoE-HSS）分級和分期評分，以及24周時達到食管上皮內嗜酸細胞計數峰值<15 eos/hpf的患者比例。試驗的其他次要終點評估了標準化富集評分（NES）從基線到第24周在EoE診斷中的相對變化和2型炎癥轉錄組特征。

最新新結果顯示，接受Dupixent治療的患者經歷了以下變化：

• 吞咽能力和舒適度的快速改善：患者早在治療4周就報告其DSQ有顯著改善，并在24周內持續改善（分別為p<0.05和p<0.001）。

• 食道嗜酸性粒細胞計數降低至疾病診斷閾值以下：在24周內，Dupixent治療組患者64%達到<15 eos/hpf，而安慰劑組為8%（p<0.001）。與安慰劑組相比，Dupixent組食管嗜酸性粒細胞峰值計數從基線水平減少了71%（p<0.001）。

• 在顯微鏡水平上降低疾病的嚴重程度和進展程度：在24周時，與安慰劑組相比，Dupixent組患者與疾病相關的食管組織改變分級和分期評分分別降低了0.761和0.753；EoE-HSS分級和分期評分分別在四個量表測量8種細胞和組織特征上有變化（所有值均p<0.001）。

• 食管組織中的正?；虮磉_：通過NES測量從基線檢查到24周時，Dupixent治療組患者與2型炎癥和EoE相關的基因表達模式分別減少了1.97倍和2.66倍，安慰劑組減少了0.32倍和0.16倍。NES評估了一組與2型炎癥或EoE相關的基因（所有值均p<0.001）。Dupixent組觀察到的變化表明，基因表達模式從類似于EoE疾病的模式轉變為類似健康對照的模式。

此外，該試驗證明Dupixent與其在已批準的適應癥中確立的安全性相似。在24周的治療期間，該藥物和安慰劑的不良事件發生率分別為86%和82%。使用Dupixent更常見的不良反應包括注射部位反應（Dupixent n=15，安慰劑n=12）和上呼吸道感染（Dupixent n=11，安慰劑n=6）。Dupixent組有1例因關節疼痛而停止治療。

據悉，目前還沒有獲得美國FDA批準的EoE治療藥物，EoE是一種慢性和進行性炎癥性疾病，它會損害食道并阻止其正常工作。隨著時間的推移，過度的2型炎癥可能導致食管瘢痕和狹窄，使吞咽困難。EoE會影響患者的進食能力，并導致食物在吞咽后卡住（食物嵌塞），從而導致醫療急救。

作為賽諾菲和再生元的主要增長驅動力，Dupixent是已獲得三項批準的暢銷藥，兩家制藥商的策略是通過多個臨床適應癥實現持續增長。2020年6月，這兩個合作伙伴概述了Dupixent的下一步臨床開發計劃，包括用于EoE、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、結節性癢疹、慢性自發性蕁麻疹和大皰性類天皰瘡的臨床試驗。

目前進展最快的是兩項關于結節性癢疹的3期試驗數據，結節性癢疹會導致皮膚上出現硬的、發癢的腫塊，目前美國FDA還沒有批準的治療方法。再生元表示，研究的最新數據最快將于2021年下半年公布，并在年底前提交審批申請。而今年早些時候，兩家藥企入組了240名慢性自發性蕁麻疹患者接受Dupixent治療的臨床試驗，并且希望在2022年提交關于EoE和慢性自發性蕁麻疹的審批申請數據。同時，賽諾菲和再生元還計劃2023年和2024年分別提交針對大皰性類天皰瘡和COPD的監管審批文件。

兩家公司將保持他們50-50的收入分成。今年2月，賽諾菲首席執行官Paul Hudson預測，在2019年實現25.6億美元銷售額后，Dupixent最終可能實現109.7億美元的年銷售額。2月，SVB Leerink預計Dupixent今年和2026年的銷售額分別為38.4億美元和100億美元。這一長期預測比普遍預期高出10%-15%。

參考來源：

1. Sanofi, Regeneron chase 4th Dupixent approval with rare esophageal disease data

2.Dupixent? (dupilumab) Late-breaking Pivotal Data Showing Significant Improvement in Eosinophilic Esophagitis Signs and Symptoms Presented for the First Time at Scientific Meetings