過(guò)去一年，全世界新冠肺炎死亡人數(shù)已高達(dá)186萬(wàn)——新冠肺炎重癥病人的救治，仍是困擾全世界的難題。

2020年9月，世衛(wèi)組織（WHO）發(fā)布新冠患者使用糖皮質(zhì)激素的指南。臨床研究證明，糖皮質(zhì)激素能顯著降低新冠重癥死亡率。

這導(dǎo)致了一個(gè)極端：一些醫(yī)生開(kāi)始給新冠病人長(zhǎng)期使用激素。

如何科學(xué)合理地使用激素？武漢大學(xué)李紅良團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)1.3萬(wàn)名新冠住院病例的研究，找到了確定指標(biāo)。1月5日，論文在頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞代謝》發(fā)表，世界醫(yī)學(xué)界為之震動(dòng)。

2021年1月5日，新冠疫情依舊嚴(yán)峻：全世界當(dāng)天新增感染人數(shù)近60萬(wàn)，死亡人數(shù)近萬(wàn)。疫情終結(jié)的拐點(diǎn)，遙遙無(wú)期。

過(guò)去一年來(lái)，在全世界新冠肺炎的8600萬(wàn)感染者中，死亡人數(shù)已高達(dá)186萬(wàn)——新冠肺炎重癥病人的救治，是困擾全世界科學(xué)家和醫(yī)護(hù)人員的難題。

就在這一天，一篇在世界醫(yī)學(xué)界迅速引起極大關(guān)注的文章，在頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞代謝》（《Cell Metabolism》）發(fā)表。這個(gè)以審稿極其嚴(yán)格著稱的期刊，權(quán)威性極高，是相關(guān)領(lǐng)域研究者發(fā)表論文的首選刊物之一。

這篇研究論文，來(lái)自武漢大學(xué)李紅良研究團(tuán)隊(duì)，以“《中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值決定了糖皮質(zhì)激素治療新冠肺炎的臨床效果》”為標(biāo)題，解決的恰恰是這次新冠肺炎患者治療中充滿爭(zhēng)議的“糖皮質(zhì)激素”（下文簡(jiǎn)稱“激素”）該如何使用的問(wèn)題。

一方面，世界各地臨床醫(yī)生的直覺(jué)敏銳地發(fā)現(xiàn)使用激素能夠挽救SARS和新冠重癥患者的生命；另一方面，SARS期間對(duì)一些病人的激素的過(guò)度使用，卻帶來(lái)了日后嚴(yán)重影響他們生活質(zhì)量的“股骨頭壞死”等嚴(yán)重的后遺癥——這讓激素的使用一直存在爭(zhēng)議。甚至，在新冠疫情初期，WHO（世界衛(wèi)生組織）和一些權(quán)威研究旗幟鮮明地反對(duì)使用激素治療新冠病人。

但事件卻在新冠疫情進(jìn)展了9個(gè)月后，迅速反轉(zhuǎn)：來(lái)自多個(gè)權(quán)威機(jī)構(gòu)的多項(xiàng)研究確定了糖皮質(zhì)激素治療新冠患者的有效性。

但這導(dǎo)致了另一個(gè)極端：一些醫(yī)生開(kāi)始給絕大多數(shù)新冠肺炎患者長(zhǎng)期使用激素。

到底嚴(yán)重到到什么程度的新冠病人可以使用激素？界定新冠重癥病人的明確指標(biāo)是什么？激素的合理用量是多少？這成了明確使用糖皮質(zhì)激素治療新冠病人的有效性之后，更為重要、迫切的問(wèn)題。

而這篇來(lái)自武漢大學(xué)李紅良研究團(tuán)隊(duì)的重要研究論文，解決的就是上述問(wèn)題，它找出了激素使用的明確指標(biāo)——就像在一片茫茫的海面上航船，終于找到了岸上的燈塔和坐標(biāo)。

這項(xiàng)研究，貫穿整個(gè)武漢新冠疫情。從2019年12月30日，到疫情接近尾聲的2020年4月17日，來(lái)自湖北省21家醫(yī)院、近1萬(wàn)3千名新冠住院患者的病例數(shù)據(jù)，是研究的基礎(chǔ)材料。

參與這項(xiàng)研究的作者有很多，他們分別來(lái)自武漢大學(xué)中南、人民醫(yī)院；還有湖北襄陽(yáng)、荊州、黃岡等醫(yī)院，他們當(dāng)中大多是當(dāng)時(shí)參與救治一線的臨床醫(yī)生。

這份長(zhǎng)長(zhǎng)作者名單，讓人回到了2020年讓人心碎的春天。那時(shí)，作為在疫情最緊張前線奮戰(zhàn)的一線醫(yī)生，他們是讓武漢及湖北新冠病人活下去的重要力量，并積累了大量救治新冠病人的臨床經(jīng)驗(yàn)。

但只有臨床醫(yī)生的一線經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合一個(gè)大規(guī)模的、系統(tǒng)性的科學(xué)研究，形成權(quán)威的科學(xué)成果后，才能形成全世界統(tǒng)一的對(duì)新冠治療的認(rèn)知。否則，他們的經(jīng)驗(yàn)，只能局限在一個(gè)很小的范圍。

這篇論文的牽頭人、主要作者武漢大學(xué)李紅良團(tuán)隊(duì)成員，他們的實(shí)驗(yàn)室緊鄰中南醫(yī)院。很多是臨床醫(yī)生出身的他們，多年來(lái)堅(jiān)持基礎(chǔ)研究和解決重大臨床問(wèn)題緊密聯(lián)系，這使得研究團(tuán)隊(duì)迅速確定了在一線治療最關(guān)鍵、最亟需解決的問(wèn)題，并在短短幾個(gè)月的時(shí)間，就拿到了全部臨床研究所需數(shù)據(jù)。

臨床治療和科學(xué)研究的緊密結(jié)合，最終使得這篇里程碑式的研究論文出爐。

“通過(guò)醫(yī)學(xué)和科學(xué)的力量，一定能發(fā)現(xiàn)新冠肺炎的某些規(guī)律”

武漢大學(xué)中南醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)主任彭志勇，在疫情期間和李紅良團(tuán)隊(duì)一直保持密切溝通，是重要的咨詢專家之一。

據(jù)論文第一作者蔡菁菁介紹，彭志勇一直忙于臨床救治，在這個(gè)課題開(kāi)始前，他和研究團(tuán)隊(duì)做過(guò)許多交流。

2020年12月30日，武漢下了一場(chǎng)大雪。彭志勇在中南醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房的辦公室里，見(jiàn)到了一年前交流過(guò)的人時(shí)，他雖然記得，但忘記了對(duì)方的姓名。同行的一位研究人員打趣，彭醫(yī)生每天都高度緊張，滿腦子只記得，哪床病人的病情是什么樣。在ICU里工作，時(shí)刻要想著怎么從鬼門關(guān)拉人一把。

2020年初，新冠肺炎疫情席卷武漢，將它的900萬(wàn)市民、4萬(wàn)醫(yī)生、5萬(wàn)護(hù)士及3萬(wàn)名從全國(guó)各地支援而來(lái)的醫(yī)護(hù)人員一度推至瀕臨崩潰的懸崖邊緣。

彭志勇果斷決策，1月6日將ICU進(jìn)行大改造，留出16張病床改造成隔離病房，收治第一個(gè)新冠肺炎重癥患者進(jìn)ICU。此后，是一個(gè)半月的緊張、忙碌期。

直到2月下旬，他的眉頭不再緊鎖，面對(duì)來(lái)訪者，他興奮地指著ICU監(jiān)控屏幕：“終于空出了幾張床位，疫情有希望了”。

疫情后他回歸到了另一種忙碌狀態(tài)：開(kāi)會(huì)、見(jiàn)人、做表格、做研究、做手術(shù)、招學(xué)生，他每天念叨著怎么去和醫(yī)院申請(qǐng)大一點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)室空間。醫(yī)院給了抗疫醫(yī)生們?nèi)芗倨冢恍萘艘恢埽Ｏ碌膬芍埽恢睕](méi)來(lái)得及休。

如今回憶起那段“單純的忙碌”時(shí)光，彭志勇說(shuō)，在救治過(guò)程中，雖然早期不斷有人死去，自己卻幾乎沒(méi)有慌張過(guò)，害怕過(guò)。

他相信通過(guò)醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)和科學(xué)的力量，一定能發(fā)現(xiàn)新冠肺炎的某些規(guī)律。

那段時(shí)間，彭志勇白天救治，晚上擠出時(shí)間做研究，他找來(lái)了中南醫(yī)院1月7日到1月28日的138個(gè)病例樣本數(shù)據(jù)，通過(guò)回顧性研究，他觀察到了新冠病毒的臨床特征。這樣的規(guī)律，能夠讓一些對(duì)新冠肺炎病人沒(méi)有救治經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生迅速判斷病情進(jìn)展。

彭志勇的同事，中南醫(yī)院副院長(zhǎng)、雷神山副院長(zhǎng)袁玉峰，是這篇論文的中間作者。

他和彭志勇的感受一樣，面對(duì)突發(fā)的疫情，并沒(méi)有慌張和恐懼——即使在他第一天收到指令，說(shuō)第二天要接收300個(gè)重癥患者，而雷神山的大多數(shù)病房還沒(méi)建好時(shí)，也是如此。

和彭志勇不一樣的是，在臨床經(jīng)驗(yàn)之外，他更重視基于科學(xué)的判斷力。在公共衛(wèi)生領(lǐng)域，他認(rèn)為，“重要的是你的判斷力”，做一個(gè)事情以科學(xué)的態(tài)度去對(duì)待，一定不盲從，這是我許多年養(yǎng)成的習(xí)慣。”

往前追溯，袁玉峰意識(shí)到當(dāng)初的許多判斷現(xiàn)在看來(lái)是正確的。

2020年1月初，他讓公共衛(wèi)生科的同事每周畫(huà)門診發(fā)熱患者和住院發(fā)熱患者曲線圖，通過(guò)曲線圖，他能第一時(shí)間判斷出疫情是不是復(fù)發(fā)或減緩：比如人數(shù)從十幾到幾十不等是正常，如果突然超過(guò)上百人，就要引起警惕。

基于這樣的科學(xué)判斷，當(dāng)1月4日門診發(fā)熱人數(shù)一下子突破百人，又在短短幾天內(nèi)躥升到300多人時(shí)，疫情預(yù)警就迅速在醫(yī)院內(nèi)部拉響。

這樣的工作習(xí)慣持續(xù)到現(xiàn)在。

一場(chǎng)巨大的災(zāi)難可能會(huì)摧毀生命，摧毀信仰和曾經(jīng)的認(rèn)知、已有的經(jīng)驗(yàn)，短暫地讓人陷入絕望，但能夠應(yīng)對(duì)困局，絕處逢生的，一定是科學(xué)精神所堅(jiān)持的內(nèi)核。

科學(xué)可以抵抗未知，也會(huì)重塑很多研究者對(duì)于病毒、生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)更接近本質(zhì)的認(rèn)知。

中國(guó)臨床醫(yī)生如何打破糖皮質(zhì)激素使用爭(zhēng)議

重癥患者的治療仍然是一個(gè)無(wú)解之題。全球180多萬(wàn)新冠肺炎患者的死亡，讓全世界都迫切渴求一款重癥治療“神藥”。

疫情期間，各種各樣已有的藥物被一一拿來(lái)試驗(yàn)：瑞德西韋、克立芝、阿比多爾、利巴韋林、磷酸氯喹、法匹拉韋等等，起初，它們給人希望，但其后卻被證實(shí)效果遠(yuǎn)低于預(yù)期。

其中，在科學(xué)界經(jīng)歷戲劇化認(rèn)知轉(zhuǎn)變的是“糖皮質(zhì)激素”，在疫情初期，它是否有效，在醫(yī)生之間曾形成巨大的認(rèn)知撕裂；但隨著疫情的進(jìn)展，越來(lái)越多的醫(yī)生意識(shí)到它的有效性。

糖皮質(zhì)激素曾被廣泛應(yīng)用于SARS和中東呼吸綜合征（MERS）的治療。激素治療的原理是，SARS、MERS以及新冠肺炎都會(huì)產(chǎn)生肺部炎癥反應(yīng)，這種炎癥反應(yīng)是人體免疫系統(tǒng)對(duì)外侵病毒的過(guò)度反應(yīng)，也被稱為“炎癥風(fēng)暴”，對(duì)人損傷很大。而激素，恰恰可以抑制肺部炎癥反應(yīng)。但另一方面，激素會(huì)抑制免疫應(yīng)答和病原體清除，新冠肺炎患者用大劑量糖皮質(zhì)激素治療會(huì)存在繼發(fā)感染、遠(yuǎn)期并發(fā)癥和排毒時(shí)間延長(zhǎng)等風(fēng)險(xiǎn)。

由于2003年SARS期間使用大量激素治療的患者，陸續(xù)出現(xiàn)股骨頭壞死等后遺癥，此外，沒(méi)有一個(gè)大規(guī)模的研究明確顯示糖皮質(zhì)激素在治療中的效用，一度，它被醫(yī)學(xué)界強(qiáng)烈抵制。

疫情初期，從國(guó)內(nèi)到國(guó)外，反對(duì)糖皮質(zhì)激素的聲音不絕于耳。

2020年1月28日，世界衛(wèi)生組織WHO發(fā)布了《疑為2019-nCoV導(dǎo)致的嚴(yán)重急性呼吸道感染的治療方案的暫時(shí)性指南》，明確指出不推薦使用糖皮質(zhì)激素，除非有其他需要使用激素的指征。

幾天后，2020年2月6日，著名醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》發(fā)表了來(lái)自英國(guó)愛(ài)丁堡大學(xué)感染研究中心Clark D Russell等三人的評(píng)論性文章：《臨床證據(jù)暫不支持用激素治療2019新型冠狀病毒導(dǎo)致的肺損傷》。他們回顧了此前一些臨床研究結(jié)果，也作出了一樣的判斷：目前沒(méi)有臨床數(shù)據(jù)支持，呼吸合胞病毒、流感、SARS、MERS導(dǎo)致的呼吸道感染中，激素治療產(chǎn)生了凈效益。

但在無(wú)藥可用的早期，彭志勇、袁玉峰，以及其他在一線救治的醫(yī)生，都嘗試用了激素，他們發(fā)現(xiàn)，一些病人對(duì)激素的治療特別敏感，“用了激素就病情穩(wěn)定，把激素減掉，病情就加重了，再把激素用上去病情就穩(wěn)定了，你能說(shuō)激素沒(méi)用嗎？很顯然，是有用的。”

所以他們并不堅(jiān)決反對(duì)用激素，但也不是給每個(gè)病人用激素。

這樣的聲音，也同樣被刊登在了《柳葉刀》上。2月11日，參與重癥患者治療的中日友好醫(yī)院曹彬教授作為通訊作者的一篇文章《On the use of corticosteroids for 2019-nCoV pneumonia》，從中國(guó)一線臨床醫(yī)生的角度，提出了不同的看法：不確定的臨床證據(jù)不應(yīng)成為新冠肺炎患者放棄使用激素的理由。

“由于現(xiàn)有證據(jù)的方法學(xué)存在局限性，激素治療仍然存在爭(zhēng)議。我們承認(rèn)大劑量激素對(duì)新冠肺炎的治療具有潛在風(fēng)險(xiǎn)，如繼發(fā)性感染、長(zhǎng)期并發(fā)癥和延遲病毒清除時(shí)間。然而，在危重病人中，嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子相關(guān)的肺損傷可能會(huì)導(dǎo)致快速進(jìn)展性肺炎的發(fā)生。”

他舉了另一個(gè)相反的例子：在一項(xiàng)對(duì)401例SARS患者進(jìn)行的回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)合理地使用激素可降低危重癥SARS患者的死亡率，縮短住院時(shí)間，且不會(huì)引起繼發(fā)感染和其他并發(fā)癥。

此后幾個(gè)月，中國(guó)不斷有一線臨床醫(yī)生通過(guò)小范圍和小樣本的研究，試圖證明小劑量的糖皮質(zhì)激素使用的有效性。

而國(guó)外醫(yī)學(xué)界以及國(guó)內(nèi)部分醫(yī)生真正開(kāi)始扭轉(zhuǎn)對(duì)于糖皮質(zhì)激素的抵制態(tài)度，源于7月18日《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表的一項(xiàng)來(lái)自英國(guó)RECOVERY的大規(guī)模對(duì)照試驗(yàn)臨床結(jié)果。

這項(xiàng)招募了幾千人的臨床實(shí)驗(yàn)，主要研究地塞米松治療新冠的效果。地塞米松是一種糖皮質(zhì)激素，結(jié)果顯示，對(duì)于隨機(jī)分組時(shí)接受有創(chuàng)機(jī)械通氣和僅吸氧的患者，地塞米松降低了28天死亡率。研究人員認(rèn)為它有可能通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥介導(dǎo)的肺損傷來(lái)降低呼吸衰竭和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。“具有抗炎和免疫抑制作用的地塞米松對(duì)病情較重的患者療效最佳，即它是在免疫和炎癥反應(yīng)致病的時(shí)候有效”。

無(wú)論對(duì)國(guó)內(nèi)，還是國(guó)外來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)重要的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。新冠治療研究要向前發(fā)展，需要減少小規(guī)模或結(jié)論不明確的研究，增加類似地塞米松試驗(yàn)這樣的大規(guī)模人群研究，才更具有說(shuō)服力。

很快，2020年9月2日，世衛(wèi)組織（WHO）向臨床醫(yī)生和公共衛(wèi)生決策者發(fā)布了新冠患者使用糖皮質(zhì)激素的指南。世衛(wèi)組織建議，使用糖皮質(zhì)激素治療新冠重癥患者，不建議對(duì)非重癥患者使用激素治療。

同日，《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）上也發(fā)表了一項(xiàng)結(jié)合了來(lái)自中國(guó)等7個(gè)國(guó)家的臨床研究結(jié)果的薈萃分析：使用糖皮質(zhì)激素治療新冠重癥患者，可降低20%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。這是繼英國(guó)RECOVERY研究之后，又一個(gè)證明糖皮質(zhì)激素能顯著降低重癥死亡率的嚴(yán)格的大規(guī)模臨床研究。

正是因?yàn)檫@些大規(guī)模的嚴(yán)格的科學(xué)研究，才能夠把醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)和判斷轉(zhuǎn)化為更為普適性的、確定性的治療方式，讓更多普通人看到災(zāi)難中的希望。

不過(guò)，上述WHO指南的更新，將激素治療無(wú)意中指向了另一種極端：在沒(méi)有有效藥物且重癥患者不斷死去的一些地方，激素似乎成為了救命稻草，給住院患者長(zhǎng)期使用激素成了醫(yī)生治療新冠肺炎的常態(tài)。

他們找到了界定新冠重癥病人的關(guān)鍵指標(biāo)

2020年1月到2月，經(jīng)過(guò)1個(gè)月的摸索，袁玉峰、彭志勇等很多臨床醫(yī)生能夠大致判斷出：在病人由普通型轉(zhuǎn)為重癥的節(jié)點(diǎn)時(shí)，使用激素是獲益的。

首先，需要找出一個(gè)明確的醫(yī)學(xué)指標(biāo)，讓不同學(xué)科背景的醫(yī)生能迅速界定新冠重癥病人。

按照國(guó)家衛(wèi)健委在2020年2月19日發(fā)布的第六版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，只要符合其列出的幾條標(biāo)準(zhǔn)中的任何一條，都可以算作重癥。實(shí)際上，對(duì)新冠肺炎患者的疾病分型主要依靠臨床癥狀、胸部CT等，尚無(wú)明確實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（比如血常規(guī)）可直接用于分型。

其中一條標(biāo)準(zhǔn)是，肺部影像學(xué)顯示24-48小時(shí)內(nèi)病灶明顯進(jìn)展>50%的，按重癥管理。

這對(duì)于有呼吸科或重癥醫(yī)學(xué)學(xué)科背景的醫(yī)生來(lái)說(shuō)并不難，但從全世界來(lái)看，參與救治的，遠(yuǎn)不止這兩類醫(yī)生，還有很多其他學(xué)科背景的醫(yī)生也參與其中，而從影像學(xué)上判斷病情進(jìn)展變化，依賴醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)與主觀判斷。

而各國(guó)有關(guān)新冠肺炎診療方案和指南，對(duì)于輕癥、普通型和重癥患者的分類指標(biāo)其實(shí)都有不同的一些指標(biāo)。

那么，有沒(méi)有一種適用于所有人的、客觀的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可以更快區(qū)分患者的病情輕重呢？

早在2020年3月，一些援助武漢的醫(yī)生團(tuán)隊(duì)對(duì)收治的63例患者的臨床資料做了回顧性分析，試圖找到重型患者的預(yù)警信號(hào)，最后發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)為重型COVID-19的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，“NLR可以作為重型COVID-19的預(yù)警信號(hào), 能為早期識(shí)別重型COVID-19提供客觀依據(jù)”。

NLR是近幾年新興的免疫損傷及炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物之一。在這次疫情中，彭志勇也發(fā)現(xiàn)，新冠重癥患者體內(nèi)會(huì)有炎癥風(fēng)暴。

中性粒細(xì)胞是機(jī)體的重要免疫細(xì)胞之一, 在機(jī)體被感染因素侵襲時(shí), 能快速趨化聚集至感染部位, 發(fā)揮宿主防御、免疫調(diào)節(jié)等作用。當(dāng)機(jī)體中性粒細(xì)胞顯著減少時(shí), 發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。淋巴細(xì)胞是人體免疫應(yīng)答的主要效應(yīng)細(xì)胞, 淋巴細(xì)胞的數(shù)量與機(jī)體的免疫力及防御力密切相關(guān), 且機(jī)體淋巴細(xì)胞數(shù)量與炎癥程度呈負(fù)性相關(guān)。

而NLR同時(shí)涵蓋以上兩類細(xì)胞的信息,能更加準(zhǔn)確地反映炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度與機(jī)體免疫狀態(tài)的平衡關(guān)系。

NLR只需要通過(guò)血常規(guī)檢測(cè)即可獲得，具有經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)單、易測(cè)等特點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于臨床。

不過(guò)，該團(tuán)隊(duì)也指出：本次研究具有一定的局限性, 如研究樣本量較少, 研究性質(zhì)屬于回顧性研究。更加準(zhǔn)確與精確的結(jié)果, 仍需前瞻性多中心、大樣本量的臨床研究。

此后不斷有來(lái)自全國(guó)甚至全世界小規(guī)模的臨床試驗(yàn)，探究中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（NLR）的臨界值，但多數(shù)研究測(cè)算出的只是一個(gè)判斷患者是否高風(fēng)險(xiǎn)的臨界值，不等于糖皮質(zhì)激素可以使用的臨界值。

研究重點(diǎn)：終于確定了一個(gè)可以使用糖皮質(zhì)激素的臨界值

武漢大學(xué)李紅良研究團(tuán)隊(duì)這篇發(fā)表在Cell Metabolism（《細(xì)胞代謝》）上的論文，終于給全世界參與新冠肺炎救治的醫(yī)生，提供了一個(gè)關(guān)于何時(shí)該用激素的明確參考。

參考標(biāo)準(zhǔn)：入院時(shí)中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(NLR)有效預(yù)測(cè)COVID-19高死亡風(fēng)險(xiǎn)的臨界值為6.11，在NLR>6.11的患者中使用糖皮質(zhì)激素治療與患者60天全因死亡率降低密切相關(guān)（不包括糖尿病患者）。

即這篇論文最終確定了患者可以使用糖皮質(zhì)激素的邊界。

這項(xiàng)涉及12862例湖北患者的大型分析研究，從去年疫情3月開(kāi)始搜集病例，到最終論文發(fā)表，經(jīng)歷了大半年時(shí)間，與臨床醫(yī)生的密切聯(lián)系密不可分。

2020年底，當(dāng)來(lái)到研究團(tuán)隊(duì)所在地時(shí)，發(fā)現(xiàn)就在中南醫(yī)院里面——中南醫(yī)院是武漢疫情期間收治病人較早、也是最多的醫(yī)院之一，是彭志勇、袁玉峰等醫(yī)生工作的地方。

疫情最早從這里開(kāi)始救治，也從這里結(jié)束。一年之后，又在這里給全世界提供最切實(shí)的新冠重癥救治經(jīng)驗(yàn)。

以下是八點(diǎn)健聞對(duì)武漢大學(xué)動(dòng)物模式研究所的研究團(tuán)隊(duì)的專訪：

八點(diǎn)健聞：當(dāng)時(shí)為什么會(huì)發(fā)起這項(xiàng)研究？

研究團(tuán)隊(duì)：我們團(tuán)隊(duì)的研究成員很多都是臨床醫(yī)生出身，同時(shí)跟一線臨床醫(yī)生也有很多溝通，對(duì)于臨床重大問(wèn)題有直接的觀察和敏銳的判斷。疫情爆發(fā)后，我們的課題研究自然與新冠患者的臨床救治問(wèn)題緊密相關(guān)，我們也一直和參與疫情救治的醫(yī)生保持聯(lián)系，就是要解決臨床醫(yī)生實(shí)際碰到的問(wèn)題。2月份，我們團(tuán)隊(duì)在線上集中、反復(fù)討論，頭腦風(fēng)暴，列出了臨床醫(yī)生最關(guān)心、但是又沒(méi)有解決的十幾個(gè)問(wèn)題，每個(gè)問(wèn)題都很重要，形成了我們的研究方向：比如感染新冠肺炎的高血壓患者，能繼續(xù)使用普利和沙坦兩類常見(jiàn)降血壓藥物嗎？新冠肺炎對(duì)肺臟以外的其他器官，比如肝臟、心臟、腎臟有沒(méi)有損害？在醫(yī)療資源緊張、嚴(yán)重?cái)D兌的情況下，有沒(méi)有一個(gè)簡(jiǎn)單的指標(biāo)，可以迅速判斷這個(gè)病人要住院治療，那個(gè)病人不用住院？

糖皮質(zhì)激素的使用爭(zhēng)議是我們非常關(guān)注的臨床問(wèn)題，它屬于一類存在巨大爭(zhēng)議的藥物，尤其是疫情初期，臨床醫(yī)生非常矛盾、迷茫，國(guó)際上的聲音和國(guó)內(nèi)的聲音也不一致，國(guó)內(nèi)一些醫(yī)生支持使用，國(guó)外一邊倒地反對(duì)。有臨床醫(yī)生使用了，及時(shí)和我們反饋激素的有效性，但病人到底什么情況下應(yīng)該使用激素，用什么指標(biāo)來(lái)判斷是否可用，這是我們需要研究的。

八點(diǎn)健聞：你覺(jué)得這項(xiàng)研究的意義在哪里？

研究團(tuán)隊(duì)：從我們的數(shù)據(jù)分析中看到，在WHO指南推薦激素治療新冠之前，中國(guó)醫(yī)生結(jié)合2003年抗擊“非典”的經(jīng)驗(yàn)和教學(xué)，絕大多數(shù)醫(yī)生在新冠救治過(guò)程中，給予患者小劑量短療程的激素治療方案。這也是為什么我們團(tuán)隊(duì)認(rèn)為激素的治療屬于是中國(guó)經(jīng)驗(yàn)的推廣。

但存在的問(wèn)題是，每個(gè)醫(yī)生啟動(dòng)激素治療的時(shí)機(jī)都不一樣，這樣造成了治療效果的差異。而我們?cè)擁?xiàng)研究進(jìn)一步采用了一個(gè)可量化的指標(biāo)確定了激素使用的邊界在哪里。我們發(fā)表的這項(xiàng)研究結(jié)果采用回顧性臨床數(shù)據(jù)，回答了病人應(yīng)該何時(shí)應(yīng)啟動(dòng)激素治療的臨床問(wèn)題，具有普遍適用性。

八點(diǎn)健聞：自從WHO指南開(kāi)始推薦激素使用，國(guó)外對(duì)激素使用的態(tài)度轉(zhuǎn)變后，你們有觀察激素在國(guó)外醫(yī)生中的使用情況嗎？國(guó)外醫(yī)生怎么確定什么情況下使用激素？

研究團(tuán)隊(duì)：現(xiàn)有的指南推薦重癥患者使用激素治療，但目前對(duì)于重癥的定義相對(duì)主觀，比如看肺部CT影像學(xué)迅速進(jìn)展等，導(dǎo)致醫(yī)生啟動(dòng)激素的治療的指針相對(duì)主觀，依賴于個(gè)人的臨床經(jīng)驗(yàn)，有的激進(jìn)派醫(yī)生可能用的早，有一些保守的醫(yī)生可能就到病情發(fā)展到非常嚴(yán)重時(shí)才用。

激素確實(shí)是有很多副作用的，包括精神系統(tǒng)、代謝、繼發(fā)感染等方面副作用；我們的研究中也觀察到激素對(duì)血糖的影響非常大，同時(shí)也增加繼發(fā)細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。

現(xiàn)在中國(guó)幾乎沒(méi)有重癥患者，國(guó)外新冠疫情還是很嚴(yán)重；WHO指南9月2號(hào)更新后，2020年后半年，國(guó)外的激素使用就非常普遍了，但這其實(shí)是有問(wèn)題的；部分患者可能在激素治療中并不能獲益，反而增加了副作用的風(fēng)險(xiǎn)。

八點(diǎn)健聞：這個(gè)研究的樣本量很大，有1萬(wàn)多個(gè)患者，怎么找到患者的？

研究團(tuán)隊(duì)：我們納入了來(lái)自湖北省21家醫(yī)院的12862例COVID-19住院患者的病歷資料，男性患者比例是48.4%，收治入院的時(shí)間在2019年12月30日到2020年4月17日，這些患者病例資料能夠順利搜集到，源于我們與相關(guān)醫(yī)院長(zhǎng)期以來(lái)的良好合作。

八點(diǎn)健聞：實(shí)際上，聽(tīng)說(shuō)你們最早搜集到了15000多名患者的病例資料，你們排除了哪些患者？

研究團(tuán)隊(duì)：我們前期通過(guò)分析資料，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，排除了2787名患者，包括1787名沒(méi)有完整電子病例的患者、165名妊娠期女性、51名死于其他疾病的患者、62名肝硬化患者、133名年齡小于18歲的患者、392名腎病4期及以上的患者、76名因其他非新冠肺炎疾病使用糖皮質(zhì)激素的患者、121名使用糖皮質(zhì)激素小于3天的患者。

這些病人他們可能會(huì)對(duì)我們最終的結(jié)論出現(xiàn)干擾，比如年齡小18歲的未成年人，未成年人和成年人對(duì)不同治療方案的反應(yīng)可能不一樣，所以我們主要是研究成年人的治療方案，最終留下的12862例患者都是符合研究標(biāo)準(zhǔn)的。

八點(diǎn)健聞：能描述一下你們的研究過(guò)程嗎？

研究團(tuán)隊(duì)：我們大概2月份經(jīng)過(guò)倫理審查、獲得倫理批函后，開(kāi)始收集臨床資料，進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗、整理，這些病例都來(lái)自湖北省新冠定點(diǎn)救治醫(yī)院，病人信息都進(jìn)行了脫敏。不同醫(yī)院的數(shù)據(jù)形式多種多樣，需要首先經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)清洗將病例標(biāo)準(zhǔn)化、格式化，數(shù)據(jù)清洗持續(xù)了1個(gè)多月，還是比較快的，這有賴于我們之前花了五六年時(shí)間建立的臨床大數(shù)據(jù)體系，并且調(diào)動(dòng)了團(tuán)隊(duì)的四五十個(gè)人（最大時(shí)達(dá)80人）同時(shí)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)采集和治理。數(shù)據(jù)清理完成之后，我們就開(kāi)始分析、建立模型及科學(xué)論文的撰寫(xiě)。從2月份到4月份，我們的病人數(shù)據(jù)庫(kù)在不斷地完善和擴(kuò)充，由于糖皮質(zhì)激素的使用是一個(gè)復(fù)雜的臨床問(wèn)題，依賴于較為復(fù)雜的運(yùn)算模型才能得到可靠的結(jié)論，這項(xiàng)研究放在樣本量較大的時(shí)候才開(kāi)始啟動(dòng)分析。

八點(diǎn)健聞：怎么找到和重癥患者死亡因素最相關(guān)的指標(biāo)？

研究團(tuán)隊(duì)：這是個(gè)非常核心的指標(biāo)，要保證臨床切實(shí)可用就一定要與病情進(jìn)展密切相關(guān)，同時(shí)，誰(shuí)都可以用、全球到處都可以用，包括一些醫(yī)療條件較差、資源緊缺的不發(fā)達(dá)地區(qū)也可以用，所以我們列出了最常見(jiàn)的血液檢查涉及到的指標(biāo)。我們通過(guò)建立兩種模型從這個(gè)指標(biāo)里面去篩選一些跟患者死亡和預(yù)后有緊密關(guān)系的指標(biāo)。排在最前面的2個(gè)最相關(guān)的因素是：淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。

最后我們計(jì)算出了中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)這個(gè)指標(biāo)與預(yù)后密切相關(guān)，并確定了一個(gè)劃分患者高危和低危死亡風(fēng)險(xiǎn)的界值。NLR這個(gè)指標(biāo)及風(fēng)險(xiǎn)界值是統(tǒng)計(jì)學(xué)分析以后的結(jié)果，其實(shí)在國(guó)際上大家已經(jīng)認(rèn)識(shí)到NLR是一個(gè)跟患者預(yù)后非常相關(guān)的指標(biāo)了，但是在不同的人群和不同的疾病狀態(tài)下，這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)界值還是會(huì)有波動(dòng)，所以不同的研究出來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)界值可能會(huì)有不一樣，有的高一些有的低一些。

期間，我們召集了幾個(gè)醫(yī)院的臨床醫(yī)生進(jìn)行討論，請(qǐng)他們從臨床經(jīng)驗(yàn)角度看待，哪些因素跟新冠肺炎死亡密切相關(guān)，他們告訴我們的結(jié)果跟我們計(jì)算出來(lái)的指標(biāo)非常吻合，都非常認(rèn)可NLR是判斷患者預(yù)后的可靠指標(biāo)。

我們最后確定出來(lái)一個(gè)最佳的分割值，就是6.11。這是一個(gè)可量化的指標(biāo)，能幫助臨床醫(yī)生更好的判斷使用激素的時(shí)機(jī)。但我們的研究也存在局限性，首先，我們的分析都是基于國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)，具體的指標(biāo)和數(shù)值還需要進(jìn)一步在中國(guó)以外地區(qū)驗(yàn)證；第二，我們的研究是回顧性研究，有其本身的局限性，結(jié)論需要前瞻性和臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

八點(diǎn)健聞：根據(jù)這個(gè)臨界值，怎么操作呢？

研究團(tuán)隊(duì)：在超過(guò)6.11這個(gè)值的人群中，我們發(fā)現(xiàn)激素的使用能有改善患者生存和預(yù)后的作用；這一結(jié)論我們?cè)谌巳褐虚g反復(fù)驗(yàn)證，都是可靠的。在低于6.11這個(gè)值的人群中，我們的結(jié)果不支持激素的使用可以給患者帶來(lái)生存的改善，反而是增加了血糖升高的風(fēng)險(xiǎn)。

八點(diǎn)健聞：你們是怎么進(jìn)行數(shù)據(jù)的反復(fù)驗(yàn)證的呢？

研究團(tuán)隊(duì)：我們將這個(gè)回顧性隊(duì)列，分成訓(xùn)練人群和驗(yàn)證人群，在兩群患者中分別進(jìn)行建模和模型驗(yàn)證，結(jié)果是一致的，才認(rèn)為模型和界值是可靠的。

我們把6431名患者作為訓(xùn)練人群，另外6431名患者作為驗(yàn)證人群。在訓(xùn)練人群中，利用Cox回歸模型和LASSO回歸模型，確定與死亡相關(guān)的關(guān)鍵因素：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增高和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，然后我們將這兩個(gè)指標(biāo)整合為中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（NLR），統(tǒng)計(jì)出來(lái)最佳臨界值6.11，將NLR>6.11作為新冠肺炎高死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子。然后再將這個(gè)數(shù)值放到驗(yàn)證隊(duì)列中預(yù)測(cè)效果，最后發(fā)現(xiàn)可以準(zhǔn)確驗(yàn)證出另外這6431患者哪些有高死亡風(fēng)險(xiǎn)，哪些為低死亡風(fēng)險(xiǎn)。

八點(diǎn)健聞：這一年里， 國(guó)內(nèi)外有一些論文也陸續(xù)發(fā)表，有一些臨床醫(yī)生通過(guò)小規(guī)模病例回顧，也同樣發(fā)現(xiàn)了NLR這個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)，他們也想通過(guò)這個(gè)指標(biāo)作為臨界值快速找到高風(fēng)險(xiǎn)病人或者說(shuō)重癥病人（NLR值在3-5之間），這和你們的初衷是一樣的，通過(guò)找到一個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)作為臨界值看是否能用激素，理論上，高風(fēng)險(xiǎn)病人的臨界值和使用激素的臨界值應(yīng)該相差不多，但是為什么和6.11差了這么多？

研究團(tuán)隊(duì)：一些臨床醫(yī)生測(cè)算出了高風(fēng)險(xiǎn)死亡病例的NLR臨界值，比如是3.00多，或者4.00多，但他們測(cè)算出來(lái)的，并不是使用激素的指證，病人樣本量太小，可能僅僅集中在某個(gè)醫(yī)院，該院病人普遍風(fēng)險(xiǎn)較低，不具有普遍性。

我們也拿這幾個(gè)判斷高風(fēng)險(xiǎn)的臨界值去測(cè)算了我們的病例，確實(shí)效果不好，比如我們拿3.00多的NLR值去驗(yàn)證我們這么多病人，發(fā)現(xiàn)小于3.00的，效果不顯著，大于3.00多的，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，。所以這些論文測(cè)算出的只是一個(gè)判斷患者是否高風(fēng)險(xiǎn)的臨界值，不等于糖皮質(zhì)激素可以使用的臨界值，我們的論文價(jià)值在于，確定一個(gè)可以使用糖皮質(zhì)激素的臨界值。

八點(diǎn)健聞：那激素用多少，用多長(zhǎng)時(shí)間怎么確定呢？

研究團(tuán)隊(duì)：我們相信中國(guó)的臨床醫(yī)師有著豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和救治重癥患者的體會(huì)；同時(shí)，早在新冠肺炎爆發(fā)早期，衛(wèi)健委發(fā)表的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》就建議了重癥患者可以考慮小劑量、短療程使用糖皮質(zhì)激素，因此，我們拿到的數(shù)據(jù)就是能夠反映，75%的使用激素的病人，都是在入院4天以內(nèi)就開(kāi)始了激素的治療，療程大約為7-10天，每天甲基強(qiáng)的松龍的使用量中位數(shù)是40毫克。所以其實(shí)我們探討的就是一個(gè)小劑量短療程的激素使用對(duì)新冠患者預(yù)后的療效問(wèn)題。

八點(diǎn)健聞：你們的研究中，有特地將患有新冠肺炎的糖尿病患者拿出來(lái)單獨(dú)研究，并且最后的結(jié)論也發(fā)現(xiàn)激素對(duì)糖尿病患者沒(méi)用，這是為什么？

研究團(tuán)隊(duì)：其實(shí)一開(kāi)始我們沒(méi)有想到將2型糖尿病患者單獨(dú)拿出來(lái)分析，當(dāng)我們投稿給到Cell Metabolism的時(shí)候，審稿人認(rèn)為糖皮質(zhì)激素對(duì)血糖的影響顯著,非常有價(jià)值單獨(dú)看看糖皮質(zhì)激素在2型糖尿病的治療作用。實(shí)際情況也是如此，因?yàn)榕R床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)有糖尿病患者用激素可能面臨了更大的風(fēng)險(xiǎn)；曾有研究發(fā)現(xiàn)，若長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素治療，發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)將增加36%-131%。于是，我們對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行單獨(dú)分析，發(fā)現(xiàn)無(wú)論NLR≤6.11還是＞6.11，糖皮質(zhì)激素治療均無(wú)法降低死亡率，反而會(huì)增加高血糖和感染的風(fēng)險(xiǎn)。

吳靖|撰稿

王晨|責(zé)編

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