3月6日，全國人大代表、山東省腫瘤醫院院長于金明建議將腫瘤篩查納入醫保，提案在不同平臺上傳播并受到頗多點贊，留言紛紛稱“這才是真心為老百姓著想”。

半個多月前，醫藥圈被另一條癌癥篩查的新聞刷屏了。大流行期間，除了疫苗進展和落地，這樣的時刻并不多見。引起領域興奮的，不是某款重磅新藥獲批，而是一家癌癥早篩公司在港上市。

這是諾輝健康在過去100天里收獲的第二波關注。第一波是在去年11月，諾輝宣稱其腸癌篩查產品“常衛清”拿到國家藥監局的“中國癌癥早篩第一證”，現在則是“中國癌癥早篩第一股”。

多年以來，癌癥早篩這個號稱“千億”的藍海市場，一直不乏“太過概念”的質疑之聲，但在“第一證”和“第一股”的光環下，諾輝一時風頭無二，國內早篩市場的前景似乎從來沒有這么明朗過。

原本因前幾年的市場亂象，對投資中國癌癥早篩企業持謹慎態度的投資人，也不得不承認，諾輝上市可能會帶熱該領域的投資。更樂觀的聲音認為，癌癥早篩領域已從技術研發階段發展至產品商業化階段，相關企業步入了收獲期。

成熟的臨床級產品真的已經出現了嗎？如何實現商業化落地？普通人用上這些早篩產品還有幾道坎？這是諾輝需要解答的問題，也是這一領域所有的投資人、臨床醫生和有篩查需求高危人群的共同疑問。

早篩產品精準打擊到了普通人的癌癥焦慮

2020年中國新發癌癥病例457萬例，死亡病例300萬例，占全球癌癥死亡總人數30%，這是世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）近日發布的2020年全球最新癌癥負擔數據。又據2019年國家癌癥中心發布的全國癌癥統計數據顯示，中國每分鐘有7.5人被確診為癌癥。

中國已經成為了名副其實的“癌癥大國”，其引發的相關癌癥焦慮也與日俱增。

圖片來自人民視覺

鹍遠基因創始人兼CEO張江立曾預測，癌癥早篩是一個承載“4億中國人的患癌焦慮，千億資本的藍海新市場”。

在他看來，“中國現在每年新發腫瘤病人430萬人，不考慮經濟承受能力、可及性的問題，假設伴隨診斷100%滲透率，430萬人的患者基數就是伴隨診斷公司發展的天花板。而430萬腫瘤病人背后可以篩查的健康人群數量是4個億，市場天花板能夠到千億元，布局癌癥早篩的中國企業面臨更大的市場機會。”

而在這一市場中，一條黃金賽道已悄然浮現。

“95%的常規體檢都漏了腸道檢查，1/9的人有腸道腺瘤，90%的腸癌由腺瘤發展而來。”在諾輝官網“常衛清”的宣傳頁，這三個數字并排放在一起，足夠引起普通人的癌癥焦慮。

在中國，腸癌發病率正在逐年提高，在一些發達地區的大城市，近年來甚至成為發病率最高的癌種。

此前，無論是西方國家還是中國，腸癌篩查的臨床和衛生經濟學價值已一再被驗證。

復旦大學附屬腫瘤醫院大腸外科主任、腸癌專家蔡三軍教授告訴八點健聞，一個腫瘤要不要篩查，由很多因素決定: 第一發病率高低；其二篩查手段是不是簡單合理；第三，檢測的有效率如何；最后一點很重要，那就是查出來以后能不能改變發病率，生存率。而“腸癌的早診早治是被證明可以降低發病率，降低死亡率，改善生存率的”。

美國研究表明，1975年到2014年，美國大腸癌的發病率和死亡率明顯降低，一級預防起了35%左右的作用，兩級預防起了超過53%的作用，最佳的臨床治療則只起了11%左右的作用。二級預防，便是癌癥篩查。

和其他惡性腫瘤相比，如胰腺癌、肝癌，一發現就是晚期，腸癌大多是從一個腺癌發展，且病程進展長達數年，給了篩查一定的窗口期。

在國內，腸癌的主要篩查手段有兩種，但是各有缺陷。

普及度高的的大便隱血檢測（FIT）作為腸癌篩查雖然操作方便，無創、非侵入，價格便宜，但靈敏度有限，只有60%多。腸鏡檢查是“金標準”，準確率高，但具有侵入性創傷。普通腸鏡檢查前的“清腸”準備和檢查過程都很痛苦，對病人體質要求較高，且不包括在常規體檢項目中，導致篩查滲透率低。不少人聽到“腸鏡”就望而卻步。

“怕腸鏡，常衛清一下”，正是諾輝為“常衛清”打出的廣告語。

內鏡醫生的短缺也讓醫院的服務量很難跟得上胃腸鏡檢查需求。在一些大醫院，一個醫生一上午要做三四十個胃鏡，常常兩三分鐘就完成一個胃鏡檢查，腸鏡檢查的時間稍長，但是也多在10分鐘之內。和歐美日至少三倍時間的細致探查差距甚遠，加上早癌發現難度大，沒有經過專門培訓的醫生便極有可能漏掉病灶。

出國看病機構盛諾一家多次遇到類似的案例。他們曾幫助一位女士去日本體檢，在腸鏡檢查中，日本醫生發現該女士的腸道中有1毫米大小的可疑病灶。隨后的活檢結果證實：該病灶為原位癌階段的類癌。更尷尬的事發生在后頭，查出類癌后，該女士首先選擇回國手術。但當她回到當地醫院準備手術時，術前檢查醫生竟找不到病灶在哪。不得已，只能重新去日本接受了手術。

在大便隱血檢測和腸鏡之外，一個無創的、高效的適合于中國高危人群的一個篩查手段，是臨床和有篩查需求的普通公眾的共同訴求。

癌癥早篩企業很早就從中看到了商機，諾輝更是聲稱瞄準了中國1.2億腸癌高危人群。

2014年，經過多年研發，美國癌癥早篩公司Exact Sciences推出全球首個獲得 FDA 批準的結直腸癌早篩產品Cologuard，通過多靶點糞便FIT-DNA聯合檢測技術篩查結直腸癌。Cologuard的成功經驗使得國內對于腸癌早篩賽道的評估越來越明朗，加入該賽道的企業也越來越多，希望“復制”美國的發展路線。

目前癌癥早篩領域的兩家主要公司，諾輝健康和康立明生物推出的“常衛清”和“長安心”，兩者的技術和Cologuard在很大程度上一脈相承，其檢測的幾個基因位點的有效性已被國外市場驗證，企業所需承擔的風險也大大減小。

結直腸癌，就這樣成為了癌癥早篩這個藍海市場里的一條黃金賽道。

廣泛布局從2015年開始

這條黃金賽道上，雖然目前頭部公司尚未產生，但在應用端，諾輝健康和康立明生物已站穩了第一梯隊，兩者分別于2018年和2020年拿到了國家藥監局的醫療器械注冊證。

在對外宣傳上，康立明生物宣傳“長安心”是國內首個被批準用于結直腸癌輔助診斷的糞便DNA檢測產品；諾輝健康則宣傳“常衛清”拿到的是國內“癌癥早篩第一證”。

但國內最早獲批的，卻是博爾誠旗下的腸癌早診產品Septin9，其宣稱可以通過體外定性檢測人外周血血漿中 Septin9基因甲基化，提高早期大腸癌的檢出率，并于2015年獲批上市。

2015年是癌癥早篩領域極具變革的一年。這一年，FDA批準的結直腸癌早篩產品Cologuard已經上市，正處于業績爆發期。國內癌癥早篩企業也如雨后春筍般冒出來。據不完全統計，當年有35家相關企業成立。

將時間線拉長至，國內“癌癥早篩”企業的注冊時間集中在2014-2018年。截至2020年，全國共有近200家“癌癥早篩”企業。2021年，中國癌癥早篩的產業和資本熱度已經全面升溫。

這些企業注冊資本普遍較高，投融資額度大。2020年，有明確相關布局的16家中國企業得到了17筆融資，累積融資金額約為63億人民幣。其中，諾輝健康、康立明生物、鹍遠基因等多家企業單筆融資額過億，投資者名單包括了多家國際知名機構。

17筆投資中，除了黃金賽道的腸癌早篩，肝癌、宮頸癌、肺癌也得到相當大的關注。

如果分析哪些癌種能夠得到資本市場的青睞，就不得不提國內腫瘤早篩的現狀。目前，臨床上癌癥篩查主要依靠內鏡、影像學檢測（低劑量螺旋CT 等）、組織活檢等傳統檢測手段，普遍存在一定的局限性，而且敏感度和特異性都不夠理想。

對企業來說，選擇早篩癌種有很多限制條件：發病率足夠高，大眾對其有足夠的認知度和重視程度；癌變發展周期足夠長，有窗口期；有可行的篩查手段，同時有確診的方法。如此，投入產出比才會更大。

如果將癌癥早篩的產業化路徑概括為“底層技術開發-回顧性研究-前瞻性研究-商業化”四個階段，雖然和結直腸癌領域不同，肝癌、肺癌、乳腺癌等領域尚無相對成熟的產品落地，但并不影響相關企業在這些領域進行底層技術開發，并布局臨床研究。

目前，癌癥早篩的底層技術開發主要基于熒光定量PCR技術（qPCR）和高通量測序技術（NGS）。高臨咨詢（Third Bridge）高級調研經理吳曦告訴八點健聞，從上游技術來看，國內的第一梯隊是華大系（華大基因和華大智造）和貝瑞基因，兩家公司不僅僅做PCR技術，在二代測序方面，積累也非常深厚。

“華大智造的測序儀，擁有自主知識產權，可以說，是除了常年位居全球基因測序公司榜首的Illumina之外，市場上少有的有獨立技術平臺的公司。但是他們的技術都偏上游端，如果說下游端做篩查，還需要時間。”

貝瑞基因的PreCar 肝癌早篩項目已經于2018年啟動全國多中心、前瞻性的萬人隊列肝癌極早期預警標志物篩查項目。業內普遍看好，其早篩產品將于2020底以LTD(中心實驗室）模式落地，并成為業內標桿。

相對諾輝和康立明，鹍遠基因則被排到第二梯隊，“目前在美國做相關的臨床研究，雖然產品沒有上，但公司的長期定位更加長遠。”吳曦說。

夸大宣傳、超適應癥使用亂象普遍

在癌癥篩查的賽道里，因為前期研發投入很大，虧損仍然是相關企業的常態。

資本的快速進入，雖然讓一些公司獲得了發展的機會，但是其逐利本質也讓企業急于推出商業化產品，并快速落地賺錢。加之中國癌癥早篩市場剛剛起步，相關監管措施并不完善，讓早篩領域也亂象叢生。

過去幾年，市場上出現了不少只以單一生物標志物為靶標的癌癥早篩產品，特異性及靈敏度普遍不達標，容易給消費者帶來誤導。

以宮頸癌篩查用的HPV核酸檢測為例，一度就有100多個產品。“許多產品是不合格的，只能說檢測出病毒，但臨床上沒有應用價值。”中國醫學科學院北京協和醫學院群醫學及公衛學院教授、宮頸癌防治專家喬友林告訴八點健聞，癌癥篩查的目的，是判斷相關檢測指標能不能預示疾病，一定要以疾病作為判斷檢測正確與否的臨床金標準。

即使是病因學已經十分明確的宮頸癌：99%以上的宮頸癌都和HPV病毒感染有關，但HPV感染者不一定會得癌癥，90%左右的感染者可以利用自身免疫力清除病毒，目前的認識能力還不能區分哪些感染者可以清除病毒。“HPV病毒的載量到了一定的閾值，和癌變產生關聯，我們認為，超過這個閾值，才定為陽性。但是你要找到這個閾值是非常難的，要么就是敏感度太低了，要么就是特異度太低了。”喬友林解釋。

“沒有好的技術手段，容易出現假陽性，導致過度診斷。”喬友林說，一旦過度診斷就會造成過度治療，這是臨床面臨的一大問題。

不僅如此，市場上充斥的不少癌癥早篩產品只是消費級別的，普通人買回家就能自己檢測，但檢測結果基本沒有臨床意義。“目前在中國，大概也只有十幾個企業的產品，能夠按照國家藥監局規定的新的注冊法規來進行申報，其他的90%都是不合規的。”一位癌癥篩查臨床專家表示。

超適應癥使用的問題也相當普遍。在“常衛清”宣稱拿到藥監局的“篩查第一證”后，諾輝健康CEO朱葉青主動在媒體發布會上表示，嚴格來說，除“常衛清”以外的其他未批準用于“早篩”產品，目前都存在超適應癥使用。

但諾輝自己也不能解決這一問題，常衛清目前發現的最小的陽性用戶為12歲，顯然不在其獲批的“40-74歲的適用人群”之列。諾輝給出的解釋則是，在售賣時“不能限制人家去買這個”。

據接近國家藥監局的人士透露，諾輝拿證之后，因為“宣傳太過分了”，藥監局曾對其超適應癥使用和違規宣傳的行為做出警告。

最大的風險來自于沒有可靠的臨床試驗

“相關產品普遍還在比較早期的階段，消費者獲得產品的渠道還沒有完全搭建起來，各大廠商都還是在開發過程中，整個市場還在非常早期的階段。”這是一位知名投資人對國內癌癥早篩市場的判斷。

而在另一位美國生物制藥基金投資人眼里，Cologuard仍然是全球唯一腸癌早篩領域的成熟產品，因為積累了足夠多的臨床試驗數據。

“中國很少有企業非常認真的用循證醫學的方式來做臨床研究。”他批評道。國內市場的亂象，讓一些謹慎的投資人望而卻步。

喬友林一直致力于宮頸癌的早診早治，其團隊從2003年前后，就開始開發宮頸癌快速篩查技術——人乳頭瘤病毒（HPV)DNA檢測技術，他深知癌癥早篩技術的臨床驗證需要的研發投入之大。

在他今年1月最新發表的研究結果里，高危型HPV檢測和細胞學或醋酸/碘染色肉眼觀察（僅農村地區）篩查方法的臨床試驗項目，共納入60732名女性，隨機分組，進行首次基線篩查和24個月后隨訪篩查。

“我們做了六萬多人，做了三年。一些公司不管怎么炒作，首先需要做大人群、多中心、隨機分組的臨床對照試驗，長期隨訪再看結果。而且這些試驗不能是公司做的，要學界做的，才能避免利益沖突。”喬友林說。

一些癌癥早篩企業也意識到了這一問題，早篩產品必須經過前瞻性大規模多中心的臨床驗證，才能尋找到一條合規之路。在國外，這是早篩產品從技術到商業化落地的必經之路。

在此之前，“常衛清”的競品“長安心”2018年拿到了藥監局批件，注明“適用于臨床醫師建議做腸鏡檢測，但因病人依從性差或其它醫學原因無法做腸鏡檢測患者的輔助診斷。”常衛清拿到的藥監局批件則明確，“可用于對腸鏡依從性差的結直腸癌高風險人群的篩查。”

兩者的主要區別在于是否做了大規模臨床試驗。

朱葉清在“早篩第一證”的媒體發布會上回憶，剛開始設計臨床試驗方案的時候，曾反復詢問過國家藥監局，“中國到底能不能批一張早篩的證？”他得到的答復是，“從來沒有說不能有這張證，但問題是你愿不愿意做這個風險非常高的嘗試。”

最大的風險來自于前瞻性試驗，入組的是高危人群，能否得到足夠的多的陽性分析樣本并不可控。因此，臨床試驗時間和投入也就不可控。

諾輝方面宣稱，“常衛清”的臨床研究“Clear-C”，是中國首個結直腸腫瘤早篩前瞻性大規模多中心的臨床研究，臨床試驗前瞻性入組 4245 例受試者，均為結直腸癌高風險人群。為此，諾輝歷經“7年長跑，16個月的注冊臨床試驗，投入了超過一億美金”。

最終，“常衛清”提交給藥監局的前瞻性臨床試驗結果看起來非常亮眼，作為和美國Cologuard對標的產品，其針對結直腸癌患者篩查的靈敏度為 95.5%，高于Cologuard的92.3%；對進展期腺瘤患者篩查靈敏度 63.47%，高于Cologuard的42.4%；針對結直腸癌和進展期腺瘤篩查特異度為 87.1% ，略高于Cologuard的86.6%。

但是朱葉青認為，最打動國家藥監局的一項數據，就是“常衛清”的陰性預測值（NPV)達到了99.6%。NPV 是指早篩產品判斷為陰性（健康）的受檢者中，真正未患癌的比例，是衡量早篩產品排陰能力的權威指標之一。

諾輝宣稱，2020年5月12日，在一場諾輝組織的專家評審會里，所有的專家達成一致：只要是“常衛清”檢測陰性的用戶，沒有明顯的癥狀，可以不用做腸鏡。“我們認為只要這個人第一次檢測是陰性，未來即使是高風險的人群只要每年做一次，就一輩子不會得腸癌。”朱葉清說。

這足以讓恐癌的普通人掏出荷包，紛紛嘗試。但一位腸癌專家提醒，“這個陰性預測值還需要反復證明。”

在業內專家看來，雖然諾輝拿到了藥監局的批件，但臨床試驗的規模（人數）和隨訪時間仍然不夠。和美國對比，其早篩龍頭GRAIL公司循環游離基因組圖譜（CCGA）臨床研究于2016年12月啟動，納入15000 名患有（56%）或未患有（44%）癌癥的受試者，隨訪時間五年；STRIVE乳腺癌早篩項目研究2017年4月啟動，共納入了12萬名18歲以上女性，隨訪時間5年。

作為“Clear-C”的研究者之一，蔡三軍教授也認為，諾輝的臨床結果還需要多個研究進一步證明。“國際上的要求是，一個是數量大，其次，要多個研究，不僅是多中心，還是多個研究。數量大，只能在基本面上證明產品的靈敏度和特異度。但是到底可靠性底如何，還要再反復證明，試驗結果要能重復做出來。”

從大醫院到基層，從院內到院外

雖然諾輝宣稱，“常衛清”是第一張注冊證里寫明可以用于癌癥篩查的檢測試劑，受到了不少業內人士的質疑。但在諾輝的商業化藍圖里，不管是不是“第一”，拿到藥監局的這張“篩查”證至關重要，既幫助其建立起“合規性”壁壘，對其后續從醫院端延伸到C端的商業化之路也意義重大。

“只有輔助診斷的證的產品更多的是面向B端，比如醫院這種專業醫學場所進行銷售，而無法直接為普通消費者提供服務。”業內人士向八點健聞分析。

張江立曾總結過，中國癌癥早篩有兩條市場路線，做普通老百姓的癌癥早篩，或者做高端人群的早篩，市場路線的選擇會直接影響企業研發技術路線、產品開發策略等的選擇。

和諾輝相比，康立明生物“長安心”因為獲批用于輔助診斷，一直將院內市場作為商業推廣的重點領域。但據高臨咨詢的報告顯示，2018 年年底拿到了國家藥監局的批件后，“長安心”在醫院推進過程中非常緩慢，截至2020年初，只拿到了10 來個省份的收費條碼，銷量有限。

“醫院市場牽涉到準入、招標，這一塊需要做非常多的一些工作。企業要想在既往的傳統的診斷流程里分一杯羹，那就要去重新建立規則，建立收費和利益分配的機制。”

在獲批之前，諾輝也是如此，主要通過LDT模式，也就是實驗室檢測服務（Laboratory Developed Test）銷售，在該模式下，通過院內取樣，院外檢測，企業實現收費和盈利。

這一模式多應用于基因檢測企業開展腫瘤伴隨診斷及早篩，但是在合規性上頗受質疑。

“我們拿了（早篩證）以后，可以合規地跟更多醫院合作，適合更多的人群，大規模做商業化推廣。”朱葉清表示。

諾輝從一開始就瞄準了C端市場，希望能夠實現任何“居家篩查”。在其構想中，其產品未來在任何渠道都能買到，并且，產品所有的設計是圍繞居家取樣展開的，通過物流把樣本送到中心實驗室檢測。如同現在的一些基因檢測消費，普通人線上下單，收到試劑盒后自行采樣唾液，再郵寄回特定實驗室，便能坐在家中查收結果了。

朱葉青的發言證明了這一點。特別在獲批后，他不止一次強調，早篩產品的應用場景一定是在醫院外，但諾輝要找到一個臨床路徑，使產品具備更加明確的臨床意義，才能讓更多專業醫生為產品背書，這也是諾輝從醫院端轉變到普通消費者的關鍵。

另一個關鍵是價格。

包括諾輝在內的癌癥早篩企業已經意識到，“早篩產品是臨床性很強的一個產品，如果按C端來做，要他們以這么高的價格接受這個產品還是有些困難。”高臨咨詢高級調研經理吳曦說。

張江立也在公開采訪中表示，“我們創業之初，探索出的最重要的一條教訓就是，癌癥早篩不能夠只看性能，不計成本。現在市場中一些單癌篩查項目，科研數據非常漂亮，但單項目的成本都達到幾千元，市場定價可能要到5000元到1萬元一次，普通老百姓根本用不起，癌癥早篩只服務于少數的高端人士，這是不對的。”他直言，“鹍遠的目標，是做每個老百姓都能夠用得起、用得上的癌癥早篩產品”。

張江立同時強調，鹍遠基因所選擇的研發和市場路線，是希望開發出性價比最高的癌癥早篩產品。“我們既不盲目追求高成本下的性能最優，又不為了控制成本而盲目犧牲性能，希望能夠同時開發頂尖的多癌篩查產品，和百元級的單癌篩查產品。這樣普通老百姓也負擔得起，從衛生經濟學角度看國家醫保也有可能埋單。”

吸引企業研發平價早篩產品的動力是更廣闊的基層市場。

在張江立看來，癌癥伴隨診斷的患者非常集中，將近80%的患者都集中在5%到10%有疑難癌癥診斷和治療能力的大三甲醫院，商業化場景單一。而腫瘤早篩的商業化場景則非常豐富，除去做健康體檢的體檢中心外，基層醫院、鄉鎮衛生院、縣醫院是非常有潛力的場景，如果腫瘤早篩產品能夠下到基層，將會是市場藍海。

雖然企業的市場打法各不相同，但對普通高危篩查人群來說，從幾十元的大便隱血到幾百元的腸鏡檢查，到市場售價在1996元/盒、一年檢測一次的“常衛清”，無疑是一場不小的“消費升級”。

此前，上海作為腸癌篩查的標桿城市，自2013年起，街道組織社區高位居民做兩次大便隱血，填問卷做風險評估，不花一分錢，但還有一半的人沒有參與。

驅動這場消費升級的動力在哪？產品落地后，這是諾輝和同行們必須要回答的問題了。

朱雪琦、方澍晨丨 撰稿

李一櫻丨責編

（健聞王晨對本文亦有貢獻）

本文首發于微信公眾號“八點健聞”（ID：HealthInsight）

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